de ce există o deteriorare motorie a bolii Parkinson în timpul infecțiilor sistemice-o viziune ipotetică

cele mai bune informații despre fiziopatologia deteriorării motorii în timpul infecțiilor pot proveni din criza akinetică, deși acest lucru poate fi declanșat nu numai de infecții, ci și de alți factori, cum ar fi retragerea bruscă a medicamentelor. Într-o analiză retrospectivă a 675 de pacienți de către Onofrj și Thomas,4 26 de pacienți au dezvoltat akinezie acută. În 17 dintre acestea, infecțiile au fost identificate ca factor de precipitare. Un semn distinctiv al tuturor cazurilor a fost lipsa lor prelungită de reacție la medicamentele antiparkinsoniene. Interesant este că nivelurile serice de L-DOPA au fost normale în toate cazurile, inclusiv în cele cu infecții anterioare. Această noțiune exclude malabsorbția ca explicație și favorizează alte tulburări ale metabolismului sau căii dopaminei ca cauze subiacente.

o explicație pentru deteriorarea motorie în timpul infecțiilor sistemice poate fi un transport modificat de medicamente dopaminergice prin bariera hematoencefalică (BBB). Permeabilitatea BBB este foarte selectivă, iar transportul metaboliților în creier este reglat de transportorii activi de influx și eflux. De asemenea,L-DOPA și alte medicamente dopaminergice intră în creier prin transportori selectivi,15, 16, dar pot fi pompați și din creier.17 funcționarea transportorului depinde parțial de gradienții electrolitici din membrana celulară.17 de notat, homeostazia electrolitică perturbată poate paralela infecțiile sistemice și este concomitent un factor precipitat pentru criza akinetică.13 citokine inflamatorii, cum ar fi TNF-XV, eliberate în circulație în timpul infecțiilor periferice, sunt, de asemenea, cunoscute pentru a modifica activitatea și expresia transportorilor endoteliali la BBB.18 interesant, citokinele pot regla în sus expresia transportorilor de eflux, ducând astfel la un transport activ de întoarcere a medicamentelor la BBB.19

o (re)absorbție presinaptică modificată a l-DOPA și, respectiv, a dopaminei și ambalarea afectată a neurotransmițătorilor în vezicule ar putea fi alte explicații. S-a demonstrat că citokinele reduc expresia transportorilor de monoamină veziculoasă de tip 2, care sunt implicați în transferul dopaminei citosolice în vezicule.20 recaptarea dopaminei eliberate, la rândul său, este mediată de transportorii de dopamină (DAT). Există unele dovezi din studiile in vitro că expresia DAT este reglementată de citokine.21 la om, administrarea de IFN-XV, o citokină imunoregulatoare, duce la o absorbție crescută și la scăderea turnover-ului de 18F-DOPA în striatum și, astfel, probabil la o eliberare redusă de dopamină la terminalul nervos.22 numărul redus de neuroni dopaminergici din PD ar sugera că acest mecanism ar putea fi mai puțin relevant. Cu toate acestea, astrocitele, care reprezintă aproape 50% din toate celulele creierului, exprimă, de asemenea, DAT și ar putea acționa ca un compartiment relevant pentru L-DOPA care ar putea deveni inaccesibil în timpul infecțiilor.23

o explicație suplimentară ar putea fi faptul că infecțiile sistemice duc la o reglare descendentă a receptorilor dopaminergici asupra neuronilor, făcându-i astfel să nu răspundă la medicamentele dopaminergice, în ciuda faptului că aparent oferă doze suficient de mari. S-a demonstrat la primatele neumane că expunerea cronică la IFN-XV scade expresia presinaptică D2 în striatum.24 în afara creierului, citokinele proinflamatorii, cum ar fi TNF-XV și IL-6, scad expresia și afectează funcția receptorilor D1 pe celulele renale.25 în mod similar, expresia receptorului AMPA glutaminergic neuronal este, de asemenea, reglată în jos ca răspuns la TNF-XV.26 Cu toate acestea, se știe puțin despre influența citokinelor asupra expresiei și funcției receptorului postsinaptic D2 în creierul însuși. Intrigant, s-a demonstrat că toxina pertussis se poate lega de o proteină reglatoare a receptorului D2.27 deși pertussis ar putea fi o sursă destul de rară de infecții la pacienții cu PD, această observație implică faptul că toxinele bacteriene pot afecta în mod direct fiecare dintre etapele menționate mai sus sau în aval în calea de semnalizare a dopaminei.

pe scurt, există mulți pași diferiți în metabolismul dopaminei, care pot fi potențial vizați de citokine inflamatorii în timpul infecțiilor sistemice.

neurodegenerare îmbunătățită prin inflamație periferică

există numeroase dovezi, în principal din studiile pe animale, că degenerarea dopaminergică și procesele inflamatorii sunt strâns legate (revizuite în studiul Ferrari și colab.28). Practic, infecțiile periferice pot spori neurodegenerarea fie prin toxicitate directă și efecte neinflamatorii ale toxinelor bacteriene circulante, fie prin citokine circulante care au fost produse la locul inflamației. S–a demonstrat că toxinele bacteriene sunt capabile să deterioreze selectiv neuronii dopaminergici prin inhibarea sistemului ubiquitin-proteazom, disfuncție mitocondrială și stres oxidativ crescut și că degenerarea dopaminergică a fost chiar crescută, dacă au fost prezente mutații în genele genei PD, cum ar fi alfa-synucleina sau LRRK2.29,30 la modelele animale, inflamația periferică este, de asemenea, asociată cu o vulnerabilitate crescută la degenerarea indusă de lipopolizaharide în substanța nigra.31 citokinele circulante care sunt produse la periferie în timpul proceselor inflamatorii (de exemplu, în infecțiile tractului urinar) pot fi transportate prin BBB fie printr-o permeabilitate crescută la BBB, așa cum se observă în răspunsurile inflamatorii sistemice, fie prin creșterea transportului activ.21 în creier, prezența citokinelor proinflamatorii duce la activarea microgliei în repaus.28 citokinele proinflamatorii pot, de asemenea, să recruteze monocite, o populație celulară strâns legată de microglia, din sânge și să le facă să invadeze creierul.32 în conformitate cu aceasta, analiza post-mortem a țesuturilor cerebrale de la pacienții cu PD a evidențiat prezența microgliei activate și a citokinelor proinflamatorii în substanța nigra.33 microglia activată prezintă receptori de suprafață celulară, cum ar fi complexul major de histocompatibilitate de clasa II și eliberează citokine proinflamatorii și radicali liberi. Aceste mecanisme, la rândul lor, sunt considerate a fi strâns legate de neurodegenerarea în PD.28 în mod intrigant, pacienții cu PD cu o mutație cunoscută în genele mitocondriale au un risc mult mai mare de a dezvolta o criză akinetică.34 acest lucru poate reflecta o susceptibilitate mai mare la stresul oxidativ și la starea de energie modificată în timpul infecțiilor, cel puțin într-o anumită subpopulație de pacienți cu PD. PD are, prin urmare, unele caracteristici în comun cu bolile mitocondriale (de exemplu, deficitul de citocrom-C oxidază), deoarece în aceste condiții o deteriorare și fluctuație a simptomelor datorate infecțiilor intercurente și stresului este, de asemenea, bine recunoscută.35 având în vedere aceste constatări de la oameni și animale, o altă ipoteză ar putea fi aceea că procesele inflamatorii situate în afara creierului pot stimula procesele neuroinflamatorii preexistente în PD, ducând astfel la o deteriorare clinică cu recuperare incompletă. Conceptul de neurodegenerare îmbunătățită poate explica observația că pacienții cu PD după ce suferă de o infecție nu revin la cele mai bune rezultate anterioare.

perspectivă viitoare

pentru a aborda aspectele menționate mai sus, ar fi necesar un studiu prospectiv de cohortă. Cohorta trebuie să fie bine caracterizată la includerea studiului și urmărită pe parcursul mai multor ani, astfel încât evoluția temporală a progresiei PD să fie captată și orice rată de progresie accelerată legată în mod specific de infecții să poată fi diferențiată de progresia de fond. Având în vedere că o infecție în sine și orice deteriorare asociată a PD este un eveniment imprevizibil și relativ rar2,cohorta trebuie să fie suficient de mare pentru a oferi suficientă putere statistică.

problema consumului modificat de medicamente poate fi abordată cu ușurință prin monitorizarea consumului de droguri prin jurnale, utilizarea dozatoarelor electronice de medicamente sau măsurarea nivelului plasmatic al medicamentului de 24 de ore în timpul infecției. În plus, înregistrarea precisă a medicamentelor ca factor de confuzie este esențială, deoarece o agravare clinică ar putea determina practicienii sau neurologii să adapteze medicamentele PD și, prin urmare, gradul complet de deteriorare a PD poate fi mascat. Administrarea de antibiotice și / sau medicamente antiinflamatoare ar trebui, de asemenea, considerată ca fiind confundă, deoarece acestea pot influența cursul natural al unei infecții și ca efect neuroprotector al medicamentelor antireumatice nesteroidiene a fost sugerat.36 modificările metabolismului și semnalizării dopaminei pot fi abordate prin studii imagistice, în special prin etichetarea receptorilor și transportorilor dopaminei cu trasori radioactivi pentru studiile PET sau SPECT (adică (123i)-Ioflupan, (18F)-DOPA).37 biodisponibilitatea medicamentelor dopaminergice din creier poate fi evaluată prin măsurarea nivelurilor de LCR ale medicamentelor sau ale metaboliților acestora sau prin compararea nivelurilor de LCR și ale medicamentelor plasmatice. Pentru a cuantifica gradul de neurodegenerare asociat cu infecția periferică, este necesar un biomarker fiabil pentru progresia bolii. Cu toate acestea, acest lucru ne aduce la una dintre provocările majore în cercetarea PD, deoarece căutarea celui mai bun biomarker care îndeplinește criterii precum specificitatea și sensibilitatea bună, eficiența costurilor și standardizarea este încă în curs.37 CSF alfa-synuclein,tau și amiloid-beta au fost recent propuse pentru a se corela cu progresia motorie, 38 dar dacă pot capta deteriorarea pe termen scurt a PD rămâne de văzut. Tehnicile de imagistică prin rezonanță magnetică care se concentrează pe integritatea structurală a materiei cenușii și albe sau a tehnicilor de radiotracer pentru a eticheta proiecțiile nigrostriatale pot fi, de asemenea, o abordare fezabilă pentru cuantificarea progresiei bolii.37 nivelurile plasmatice și LCR ale citokinelor proinflamatorii pot servi drept markeri pentru intensitatea reacției inflamatorii. În plus, markerii CSF, cum ar fi cd14 solubil și marcatorii PET speciali, cum ar fi (11C)-(R)-pk11195 sau (11C)vinpocetina, pot permite, de asemenea, urmărirea activării microgliale.39-41 un pet tracer (11C)-DED mai recent dezvoltat, care indică proliferarea astrocitelor, poate fi, de asemenea, un instrument promițător.42 o analiză a profilului metabolic în țesuturile cu o cifră de afaceri mare de energie (de exemplu, prin utilizarea imunohistochimiei în biopsiile musculare) poate fi utilă pentru a dezvălui modificări ale metabolismului mitocondrial și niveluri crescute de stres oxidativ. În plus, testele genetice pot permite identificarea genelor de risc care sunt asociate cu o deteriorare clinică legată de infecție a PD.

pentru a descoperi care constatări sunt asociate cu deteriorarea clinică prelungită sau mai severă, este necesară o urmărire prin repetarea acestor teste. În plus, o caracterizare a infecției, inclusiv localizarea și tipul de agent infecțios, ar putea dezvălui dacă unele subtipuri de infecție sunt mai susceptibile de a duce la agravarea PD. O altă provocare poate fi clarificarea relației dintre deteriorarea motorie și delir în cadrul infecțiilor. Deși mecanisme patofiziologice similare au fost propuse și pentru delir, 43 se pune întrebarea dacă sunt prezentări diferite ale acelorași procese sau fiziopatologia lor de bază este diferită. Luând în considerare dimensiunea cohortei, durata studiului și testele propuse, efectuarea unui astfel de studiu sofisticat în acest domeniu va necesita eforturi personale, Financiare și instrumentale uriașe.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.