Por que há deterioração motora na doença de Parkinson durante infecções sistémicas-um hipotético ver

As melhores insights sobre a fisiopatologia da deterioração motora durante as infecções podem vir do acinéticos crise, mas isso pode ser provocado não apenas pelo infecções, mas também por outros fatores como a abrupta retirada da droga. Em uma análise retrospectiva de 675 pacientes por Onofrj e Thomas, 4 26 pacientes desenvolveram acinesia aguda. Em 17 deles, as infecções foram identificadas como o fator precipitante. Uma marca registrada de todos os casos foi sua prolongada falta de resposta às drogas antiparkinsonianas. Curiosamente, os níveis séricos de l-DOPA foram normais em todos os casos, incluindo aqueles com infecções anteriores. Essa noção exclui a má absorção como explicação e favorece outros distúrbios no metabolismo ou via da dopamina como causas subjacentes.

uma explicação para a deterioração motora durante infecções sistêmicas pode ser um transporte alterado de drogas dopaminérgicas através da barreira hematoencefálica (BBB). A permeabilidade do BBB é altamente seletiva, e o transporte de metabólitos para o cérebro é regulado por influxo ativo e transportadores de efluxo. Da mesma forma,l-DOPA e outras drogas dopaminérgicas entram no cérebro através de transportadores seletivos,15, 16 mas também podem ser bombeados para fora do cérebro.17 o funcionamento do transportador é em parte dependente de gradientes eletrolíticos através da membrana celular.Nota – se que a homeostase eletrolítica perturbada pode ser paralela a infecções sistêmicas e é concomitantemente um fator precipitante para a crise acinética.13 citocinas inflamatórias como TNF-α liberadas na circulação durante infecções periféricas também são conhecidas por alterar a atividade e expressão de transportadores endoteliais no BBB.18 curiosamente, as citocinas podem regular a expressão de transportadores de efluxo, levando assim a um transporte de retorno ativo de drogas no BBB.19

uma absorção pré-sináptica (re)alterada de l-DOPA e dopamina, respectivamente, e embalagem prejudicada de neurotransmissores em vesículas, podem ser outras explicações. Foi demonstrado que as citocinas reduzem a expressão de transportadores de monoamina vesiculares tipo 2, que estão envolvidos na transferência de dopamina citosólica para vesículas.20 a recaptação da dopamina liberada, por sua vez, é mediada por transportadores de dopamina (DAT). Existem algumas evidências de estudos in vitro de que a expressão de DAT é regulada por citocinas.21 em humanos, a administração de IFN-α, uma citocina imunorreguladora, leva a um aumento da captação e diminuição da rotatividade de 18F-DOPA no estriado e, portanto, provavelmente a uma liberação reduzida de dopamina no terminal nervoso.O número reduzido de neurônios dopaminérgicos na DP sugere que esse mecanismo pode ser menos relevante. No entanto, os astrócitos, que representam quase 50% de todas as células cerebrais, também expressam DAT, e podem atuar como um compartimento relevante para l-DOPA que pode se tornar inacessível durante infecções.23

uma explicação adicional poderia ser que as infecções sistêmicas levam a uma regulação negativa dos receptores dopaminérgicos nos neurônios, tornando-os indiferentes aos medicamentos dopaminérgicos, apesar de aparentemente apresentarem doses suficientemente altas. Foi demonstrado em primatas não humanos que a exposição crônica a IFN-α diminui a expressão D2 pré-sináptica no estriado.24 fora do cérebro, citocinas pró-inflamatórias como TNF-α e IL-6 diminuem a expressão e prejudicam a função dos receptores D1 nas células renais.25 da mesma forma, a expressão do receptor de AMPA glutaminérgico neuronal também é desregulada em resposta ao TNF-α.No entanto, pouco se sabe sobre a influência das citocinas na expressão e função do receptor D2 pós-sináptico no próprio cérebro. Curiosamente, foi demonstrado que a toxina da coqueluche pode se ligar a uma proteína reguladora do receptor D2.Embora a coqueluche possa ser uma fonte bastante rara de infecções em pacientes com DP, essa observação implica que as toxinas bacterianas podem afetar diretamente cada uma das etapas acima ou abaixo mencionadas na Via de sinalização da dopamina.

em resumo, existem muitas etapas diferentes no metabolismo da dopamina, que podem ser potencialmente direcionadas por citocinas inflamatórias durante infecções sistêmicas.

neurodegeneração aumentada por inflamação periférica

há um grande corpo de evidências, principalmente de Estudos em animais, de que a degeneração dopaminérgica e os processos inflamatórios estão intimamente ligados (revisados no estudo de Ferrari et al.28). Basicamente, as infecções periféricas podem aumentar a neurodegeneração através de toxicidade direta e efeitos não inflamatórios de toxinas bacterianas circulantes ou através de citocinas circulantes que foram produzidas no local da inflamação. Foi demonstrado que as toxinas bacterianas são capazes de danificar seletivamente os neurônios dopaminérgicos por meio da inibição do sistema ubiquitina–proteassoma, disfunção mitocondrial e aumento do estresse oxidativo e que a degeneração dopaminérgica foi aumentada, se mutações em genes do gene PD, como alfa-sinucleína ou LRRK2 estavam presentes.29,30 em modelos animais, a inflamação periférica também está associada a uma maior vulnerabilidade à degeneração induzida por lipopolissacarídeos dentro da substância negra.31 citocinas circulantes que são produzidas na periferia durante processos inflamatórios (por exemplo, em infecções do trato urinário) podem ser transportadas através do BBB por meio de um aumento da permeabilidade do BBB, como visto em respostas inflamatórias sistêmicas, ou por meio de aumento do transporte ativo.21 no cérebro, a presença de citocinas pró-inflamatórias leva à ativação de microglia quiescente.28 as citocinas pró-inflamatórias também podem recrutar monócitos, uma população celular intimamente relacionada à microglia, do sangue e fazê-los invadir o cérebro.32 em consonância com isso, a análise post-mortem de tecidos cerebrais de pacientes com DP revelou a presença de microglia ativada e citocinas pró-inflamatórias na substância negra.33 microglia ativada apresentam receptores de superfície celular, como o complexo de histocompatibilidade principal de classe II, e liberam citocinas pró-inflamatórias e radicais livres. Esses mecanismos, por sua vez, são considerados intimamente relacionados à neurodegeneração na DP.Intrigantemente, pacientes com DP com uma mutação conhecida em genes mitocondriais têm um risco muito maior de desenvolver uma crise acinética.34 Isso pode refletir uma maior suscetibilidade ao estresse oxidativo e estado energético alterado durante as infecções, pelo menos em uma subpopulação particular de pacientes com DP. A DP, portanto, tem algumas características em comum com doenças mitocondriais (por exemplo, deficiência de citocromo-C oxidase), pois nessas condições uma deterioração e flutuação dos sintomas devido a infecções intercorrentes e estresse também é bem reconhecida.Considerando esses achados de humanos e Animais, uma hipótese adicional poderia ser que os processos inflamatórios localizados fora do cérebro podem impulsionar processos neuroinflamatórios pré-existentes em andamento na DP, levando a uma deterioração clínica com recuperação incompleta. O conceito de neurodegeneração aprimorada pode explicar a observação de que os pacientes com DP depois de sofrer de uma infecção não retornam ao seu melhor anterior.

perspectiva futura

para abordar os aspectos acima mencionados, seria necessário um estudo de coorte prospectivo. A coorte precisa ser bem caracterizada na inclusão e acompanhamento do estudo ao longo de vários anos, para que o curso temporal da progressão da DP seja capturado e qualquer taxa de progressão acelerada especificamente relacionada a infecções possa ser distinguida da progressão de ‘fundo’. Considerando que uma infecção em si e qualquer deterioração relacionada da DP é um evento imprevisível e relativamente pouco frequente, 2 a coorte deve ser grande o suficiente para fornecer poder estatístico suficiente.

a questão da ingestão alterada de medicamentos pode ser facilmente abordada monitorando a ingestão de medicamentos por diários, o uso de dispensadores Eletrônicos de medicamentos ou medindo 24 h níveis plasmáticos de medicamentos durante a infecção. Além disso, o registro preciso da medicação como fator de confusão é essencial, pois um agravamento clínico pode levar os médicos ou neurologistas a adaptar os medicamentos para DP e, portanto, toda a extensão da deterioração da DP pode ser mascarada. A administração de antibióticos e/ou antiinflamatórios também deve ser considerada como fatores de confusão, pois podem influenciar o curso natural de uma infecção e como efeito neuroprotetor de medicamentos anti-reumáticos não esteróides tem sido sugerido.36 alterações no metabolismo e sinalização da dopamina podem ser abordadas por estudos de imagem, particularmente rotulando receptores e transportadores de dopamina com marcadores radioativos para estudos PET ou SPECT (ou seja, (123i)-Ioflupano, (18F)-DOPA).A biodisponibilidade de medicamentos dopaminérgicos no cérebro pode ser avaliada medindo os níveis de LCR dos medicamentos ou seus metabólitos ou comparando os níveis de LCR e plasma. Para quantificar a extensão da neurodegeneração associada à infecção periférica, é necessário um biomarcador confiável para a progressão da doença. Isso, no entanto, nos leva a um dos principais desafios da pesquisa em DP, pois a busca pelo melhor biomarcador que atende a critérios como boa especificidade e sensibilidade, custo-efetividade e padronização ainda está em andamento.37 alfa-sinucleína do LCR,tau e amilóide-beta foram recentemente propostos para se correlacionar com a progressão motora,38 mas ainda não se sabe se eles podem capturar a deterioração de curto prazo na DP. Técnicas de ressonância magnética com foco na integridade estrutural da substância cinzenta e branca ou técnicas de radiotraçador para rotular projeções nigroestriatais também podem ser uma abordagem viável para quantificar a progressão da doença.Os níveis plasmáticos e LCR de citocinas pró-inflamatórias podem servir como marcadores para a intensidade da reação inflamatória. Além disso, marcadores de LCR, como CD14 solúvel e traçadores PET especiais, como (11C)-(R)-PK11195 ou (11C)vinpocetina, podem, além disso, permitir o rastreamento da ativação microglial.39-41 um traçador PET mais recentemente desenvolvido (11C)-DED indicando proliferação de astrócitos também pode ser uma ferramenta promissora.42 uma análise do perfil metabólico em tecidos com alta rotatividade energética (por exemplo, usando imunhistoquímica em biópsias musculares) pode ser útil para revelar alterações no metabolismo mitocondrial e aumento dos níveis de estresse oxidativo. Além disso, os testes genéticos podem permitir a identificação de genes de risco associados a uma deterioração clínica relacionada à infecção na DP.

para revelar quais achados estão associados à deterioração clínica prolongada ou mais grave, é necessário um acompanhamento repetindo esses testes. Além disso, uma caracterização da infecção, incluindo a localização e o tipo de agente infeccioso, pode revelar se alguns subtipos de infecção têm maior probabilidade de resultar em piora da DP. Um outro desafio pode ser esclarecer a relação entre deterioração motora e delírio no âmbito das infecções. Embora mecanismos fisiopatológicos semelhantes também tenham sido propostos para o delirium,43 surge a questão de saber se são apresentações diferentes dos mesmos processos ou se sua fisiopatologia subjacente é diferente. Levando em consideração o tamanho da coorte, a duração do estudo e os testes propostos, a condução de um estudo tão sofisticado nesse campo exigirá enormes esforços pessoais, financeiros e instrumentais.

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