Por qué hay deterioro motor en la enfermedad de Parkinson durante infecciones sistémicas-una visión hipotética

Los mejores conocimientos sobre la fisiopatología del deterioro motor durante infecciones pueden provenir de la crisis acinética, aunque esto puede desencadenarse no solo por infecciones, sino también por otros factores como la retirada brusca de medicamentos. En un análisis retrospectivo de 675 pacientes realizado por Onofrj y Thomas, 4 26 pacientes habían desarrollado acinesia aguda. En 17 de ellos, se identificaron infecciones como el factor desencadenante. Un sello distintivo de todos los casos fue su prolongada falta de respuesta a las drogas antiparkinsonianas. Curiosamente, los niveles séricos de l-DOPA fueron normales en todos los casos, incluidos aquellos con infecciones anteriores. Esta noción excluye la malabsorción como explicación, y favorece otras alteraciones en el metabolismo o la vía de la dopamina como causas subyacentes.

Una explicación del deterioro motor durante infecciones sistémicas puede ser un transporte alterado de fármacos dopaminérgicos a través de la barrera hematoencefálica (BBB). La permeabilidad de la BBB es altamente selectiva, y el transporte de metabolitos al cerebro está regulado por transportadores activos de flujo y flujo. Del mismo modo,la l-DOPA y otras drogas dopaminérgicas entran en el cerebro a través de transportadores selectivos15,16, pero también se pueden bombear fuera del cerebro.17 El funcionamiento del transportador depende en parte de los gradientes electrolíticos a través de la membrana celular.17 Cabe destacar que la homeostasis electrolítica alterada puede ser paralela a las infecciones sistémicas, y es concomitantemente un factor que precipita la crisis acinética.13 También se sabe que las citocinas inflamatorias como el TNF-α liberadas en la circulación durante infecciones periféricas alteran la actividad y la expresión de los transportadores endoteliales en la BBB.18 Curiosamente, las citocinas pueden regular al alza la expresión de los transportadores de eflujo, lo que conduce a un transporte de retorno activo de medicamentos en la BBB.19

Una alteración de la (re)captación presináptica de l-DOPA y dopamina, respectivamente, y un deterioro del embalaje de los neurotransmisores en las vesículas, podrían ser otras explicaciones. Se ha demostrado que las citocinas reducen la expresión de los transportadores de monoaminas vesiculares de tipo 2, que participan en la transferencia de dopamina citosólica a las vesículas.20 La recaptación de la dopamina liberada, a su vez, está mediada por transportadores de dopamina (DAT). Hay cierta evidencia de estudios in vitro de que la expresión de DAT está regulada por citocinas.21 En humanos, la administración de IFN-α, una citocina inmunorreguladora, conduce a una mayor captación y disminución del recambio de 18F-DOPA en el cuerpo estriado y, por lo tanto, probablemente a una reducción de la liberación de dopamina en la terminal nerviosa.22 El reducido número de neuronas dopaminérgicas en la EP sugeriría que este mecanismo podría ser menos relevante. Sin embargo, los astrocitos, que representan casi el 50% de todas las células cerebrales, también expresan DAT, y podrían actuar como un compartimento relevante para la l-DOPA que podría volverse inaccesible durante las infecciones.23

Una explicación adicional podría ser que las infecciones sistémicas conducen a una regulación a la baja de los receptores dopaminérgicos en las neuronas, lo que las hace insensibles a los medicamentos dopaminérgicos, a pesar de que aparentemente entregan dosis suficientemente altas. Se ha demostrado en primates no humanos que la exposición crónica a IFN-α disminuye la expresión presináptica de D2 en el cuerpo estriado.Fuera del cerebro, las citocinas proinflamatorias como el TNF-α y la IL-6 disminuyen la expresión y deterioran la función de los receptores D1 en las células renales.25 De manera similar, la expresión neuronal del receptor glutaminérgico AMPA también se regula a la baja en respuesta al TNF-α.26 Sin embargo, se sabe poco sobre la influencia de las citocinas en la expresión y función del receptor postsináptico D2 en el cerebro mismo. Curiosamente, se ha demostrado que la toxina de la tos ferina puede unirse a una proteína reguladora del receptor D2.27 Aunque la tosferina podría ser una fuente bastante rara de infecciones en pacientes con EP, esta observación implica que las toxinas bacterianas pueden afectar directamente cada uno de los pasos arriba o abajo mencionados en la vía de señalización de dopamina.

En resumen, hay muchos pasos diferentes en el metabolismo de la dopamina, que pueden ser potencialmente atacados por citoquinas inflamatorias durante infecciones sistémicas.

neurodegeneración mejorada por inflamación periférica

Existe un gran cuerpo de pruebas, principalmente de estudios en animales, de que la degeneración dopaminérgica y los procesos inflamatorios están estrechamente relacionados (revisado en el estudio por Ferrari et al.28). Básicamente, las infecciones periféricas pueden aumentar la neurodegeneración a través de la toxicidad directa y los efectos no inflamatorios de las toxinas bacterianas circulantes o a través de citoquinas circulantes que se han producido en el sitio de la inflamación. Se ha demostrado que las toxinas bacterianas son capaces de dañar selectivamente las neuronas dopaminérgicas a través de la inhibición del sistema ubiquitina–proteasoma, la disfunción mitocondrial y el aumento del estrés oxidativo, y que la degeneración dopaminérgica incluso aumentaba si estaban presentes mutaciones en genes PD como la alfa-sinucleína o LRRK2.29,30 En modelos animales, la inflamación periférica también se asocia con una mayor vulnerabilidad a la degeneración inducida por lipopolisacáridos dentro de la sustancia negra.31 Las citocinas circulantes que se producen en la periferia durante los procesos inflamatorios (por ejemplo, en las infecciones del tracto urinario) pueden transportarse a través de la BBB a través de una mayor permeabilidad de la BBB, como se observa en las respuestas inflamatorias sistémicas, o a través de un mayor transporte activo.21 En el cerebro, la presencia de citocinas proinflamatorias conduce a la activación de la microglía quiescente.28 Las citocinas proinflamatorias también pueden reclutar monocitos, una población celular estrechamente relacionada con la microglía, de la sangre y hacer que invadan el cerebro.32 En línea con esto, el análisis post mortem de tejidos cerebrales de pacientes con EP ha revelado la presencia de microglía activada y citoquinas proinflamatorias en la sustancia negra.La microglía activada presenta receptores de superficie celular como el complejo de histocompatibilidad mayor de clase II, y libera citocinas proinflamatorias y radicales libres. Estos mecanismos, a su vez, se consideran estrechamente relacionados con la neurodegeneración en la EP.28 Curiosamente, los pacientes con EP con una mutación conocida en genes mitocondriales tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar una crisis acinética.Esto puede reflejar una mayor susceptibilidad al estrés oxidativo y alteración del estado energético durante las infecciones, al menos en una subpoblación particular de pacientes con EP. Por lo tanto, la EP tiene algunas características en común con las enfermedades mitocondriales (por ejemplo, deficiencia de citocromo-c oxidasa), ya que en estas condiciones también se reconoce un deterioro y fluctuación de los síntomas debido a infecciones intercurrentes y estrés.35 Teniendo en cuenta estos hallazgos en humanos y animales, otra hipótesis podría ser que los procesos inflamatorios ubicados fuera del cerebro pueden impulsar los procesos neuroinflamatorios preexistentes en curso en la EP, lo que conduce a un deterioro clínico con recuperación incompleta. El concepto de neurodegeneración mejorada bien puede explicar la observación de que los pacientes con EP después de sufrir una infección no vuelven a su mejor momento anterior.

Perspectiva de futuro

Para abordar los aspectos antes mencionados, se requeriría un estudio prospectivo de cohortes. La cohorte debe caracterizarse bien en el momento de la inclusión en el estudio y ser objeto de seguimiento durante varios años, de modo que se capture el curso temporal de la progresión de la EP y se pueda distinguir cualquier tasa de progresión acelerada relacionada específicamente con infecciones de la progresión “de fondo”. Teniendo en cuenta que una infección en sí y cualquier deterioro relacionado de la EP es un evento impredecible y relativamente infrecuente2,la cohorte tiene que ser lo suficientemente grande para proporcionar suficiente poder estadístico.

El problema de la ingesta alterada de medicamentos se puede abordar fácilmente mediante el monitoreo de la ingesta de medicamentos mediante diarios, el uso de dispensadores electrónicos de medicamentos o la medición de los niveles plasmáticos de medicamentos durante las 24 h durante la infección. Además, el registro preciso de la medicación como factor de confusión es esencial, ya que un empeoramiento clínico podría inducir a los médicos o neurólogos a adaptar los medicamentos para la EP y, por lo tanto, el grado completo de deterioro de la EP puede enmascararse. La administración de antibióticos y/o antiinflamatorios también debe considerarse como factores de confusión, ya que pueden influir en el curso natural de una infección, y como un efecto neuroprotector de los fármacos antirreumáticos no esteroideos se ha sugerido.36 Los cambios en el metabolismo y la señalización de la dopamina se pueden abordar mediante estudios de imágenes, en particular mediante el etiquetado de receptores y transportadores de dopamina con marcadores radiactivos para estudios PET o SPECT (es decir, (123I)-ioflupano, (18F)-DOPA).37 La biodisponibilidad de los medicamentos dopaminérgicos en el cerebro se puede evaluar midiendo los niveles de LCR de los medicamentos o sus metabolitos o comparando los niveles de LCR y plasmáticos de los medicamentos. Para cuantificar el alcance de la neurodegeneración asociada a la infección periférica, se requiere un biomarcador confiable para la progresión de la enfermedad. Sin embargo, esto nos lleva a uno de los principales desafíos en la investigación de DP, ya que la búsqueda del mejor biomarcador que cumpla con criterios como buena especificidad y sensibilidad, rentabilidad y estandarización aún está en curso.37 Recientemente se ha propuesto que la alfa-sinucleína, la tau y la beta amiloide en LCR se correlacionen con la progresión motora,38 pero está por verse si pueden capturar el deterioro a corto plazo en la DP. Las técnicas de imágenes por resonancia magnética centradas en la integridad estructural de la materia gris y blanca o las técnicas de radiosonda para etiquetar las proyecciones nigroestriatales también pueden ser un enfoque factible para cuantificar la progresión de la enfermedad.Los niveles plasmáticos y en LCR de citoquinas proinflamatorias pueden servir como marcadores de la intensidad de la reacción inflamatoria. Además, marcadores de LCR como CD14 soluble y trazadores especiales de PET como (11C)-(R)-PK11195 o (11C)vinpocetina pueden además permitir el seguimiento de la activación microglial.39-41 Un trazador PET (11C)-DED desarrollado más recientemente, que indica la proliferación de astrocitos, también puede ser una herramienta prometedora.42 Un análisis del perfil metabólico en tejidos con un alto recambio energético (por ejemplo, mediante el uso de inmunhistoquímica en biopsias musculares) puede ser útil para revelar alteraciones en el metabolismo mitocondrial y niveles elevados de estrés oxidativo. Además, las pruebas genéticas pueden permitir la identificación de genes de riesgo que están asociados con un deterioro clínico relacionado con la infección en la EP.

Para revelar qué hallazgos están asociados con un deterioro clínico prolongado o más grave, es necesario un seguimiento mediante la repetición de estas pruebas. Además, una caracterización de la infección, incluida la ubicación y el tipo de agente infeccioso, podría revelar si algunos subtipos de infección tienen más probabilidades de provocar un empeoramiento de la EP. Otro desafío puede ser aclarar la relación entre el deterioro motor y el delirio en el marco de las infecciones. Aunque también se han propuesto mecanismos fisiopatológicos similares para el delirio43, surge la pregunta de si son diferentes presentaciones de los mismos procesos o si su fisiopatología subyacente es diferente. Teniendo en cuenta el tamaño de la cohorte, la duración del estudio y las pruebas propuestas, la realización de un estudio tan sofisticado en este campo requerirá enormes esfuerzos personales, financieros e instrumentales.

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