skuteczność omalizumabu u dzieci, młodzieży i dorosłych z ciężką astmą alergiczną: przegląd systematyczny, metaanaliza i wezwanie do nowych badań z wykorzystaniem aktualnych wytycznych dotyczących oceny ciężkiej astmy

wybór badania

wytyczne i przeglądy systematyczne

zidentyfikowano łącznie sześć wytycznych klinicznych i dziewięć przeglądów systematycznych, ale żaden z nich nie miał bezpośredniej możliwości przeniesienia do odpowiedzi na pytania PICO, a zatem nie został włączony do dalszej analizy.

Literatura Podstawowa

systematyczne poszukiwania RCTs przyniosły 1175 rekordów. Po usunięciu duplikatów, badaniu przesiewowym i ocenie kwalifikowalności do dalszej analizy włączono łącznie 28 prac (patrz Rys. 1).

Fig. 1
figurka1

schemat wyboru literatury

Dorośli: zidentyfikowaliśmy 22 opublikowane prace badające działanie omalizumabu u dorosłych z ciężką astmą. We wszystkich badaniach stosowano placebo lub “standard opieki” jako leki porównawcze. Jednym z badań była analiza podgrup RCT u pacjentów z alergią na koty .

dzieci i młodzież: W sześciu artykułach przedstawiono wyniki czterech badań RCT oceniających działanie omalizumabu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat. Kulus i in. była analizą podgrup wśród dzieci i młodzieży z ciężką astmą z głównego badania Lanier i wsp. , które obejmowały również przypadki umiarkowanej astmy oraz Sorkness et al. była to analiza post hoc wieku, ciężkości astmy, schematu dawkowania i wstępnie określonych biomarkerów z badania przeprowadzonego przez Busse i wsp. .

otrzymaliśmy 12 dokumentów od posiadaczy pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, ale zostały one już zidentyfikowane poprzez nasze wyszukiwanie w bazie danych. Dziewięć z badań kwalifikowało się do włączenia, a trzy wykluczono z powodu niewłaściwej populacji i projektu badania.

charakterystyka badania

zarówno w włączonych badaniach z udziałem dzieci, młodzieży i dorosłych, charakterystyka badania różniła się znacząco między włączonymi badaniami pod względem projektu, intensywności standardowego leczenia astmy, długości obserwacji i liczby wcześniejszych zaostrzeń. Zbadano niejednorodność wyników pod względem różnic w cechach i konstrukcji.

wśród badań z udziałem dorosłych, 12 badań było ślepymi RCT (n = 4956), trzy badania były badaniami klinicznymi prowadzonymi metodą otwartej próby (n = 458), dwa badania były analizami post hoc/podgrup (n = 689), a cztery badania były przedłużeniem (n = 1508; dwa badania były przedłużeniem tego samego RCT ). Okres obserwacji wynosił od 16 do 52 tygodni, 7 badań z tylko ciężką astmą, 6 badań z tylko umiarkowaną astmą. Wśród włączonych badań z udziałem dzieci i młodzieży, cztery badania były zaślepione RCTs (n = 1551), a dwa były analizami post hoc/podgrupy (n = 911). Badania różniły się w okresie obserwacji od 17 do 104 tygodni, a w jednym badaniu brali udział tylko pacjenci z ciężką astmą. Przegląd wszystkich włączonych badań przedstawiono w dodatkowym pliku 1: Załącznik.

wśród badań oceniających wpływ na dorosłych, istniało ryzyko błędu we wszystkich pomiarach wyników, z wyjątkiem wskaźnika przedwczesnego kończenia leczenia. Sześć badań miało nieskrępowaną konstrukcję, a tym samym wysokie ryzyko stronniczości. Dwa najlepiej metodycznie przeprowadzone badania charakteryzowały się niskim ryzykiem błędu we wszystkich dziedzinach . Wśród badań oceniających wpływ na dzieci i młodzież ryzyko błędu oceniano na ogół jako niskie.

synteza wyników

zaostrzenia

średnie zmniejszenie rocznej liczby zaostrzeń

Dorośli: siedem RCT zgłosiło częstość zaostrzeń, ale tylko pięć badań posiadało dane, które można było włączyć do metaanalizy . Te pięć badań obejmowało łącznie 2159 pacjentów ze średnim okresem obserwacji wynoszącym 37 tygodni (zakres 24-52 tygodnie). Współczynnik częstości (RR) dla liczby zaostrzeń rocznych wykazywał korzystny wpływ w grupie otrzymującej omalizumab w porównaniu z placebo: RR 0,63 (95% CI 0,50; 0.79), co można przełożyć na bezwzględną redukcję ryzyka o 37% (21; 50) (rys. 2). Biorąc pod uwagę, że typowy pacjent cierpi na co najmniej dwa zaostrzenia rocznie, bezwzględne zmniejszenie zaostrzeń wynosiło 0,74 (0,42; 1,00), co było większe niż wstępnie zdefiniowana MCID wynosząca 25%, tj. 0,5 zaostrzeń Rocznie, ale 95% CI pokrywało się z tą wartością. Jakość dowodów została uznana za bardzo niską, a heterogeniczność była umiarkowana (I2 = 60%, p = 0,04).

Fig. 2
figurka2

wskaźnik rocznej częstości zaostrzeń wśród dorosłych

badanie przeprowadzone przez Niven et al. dodano heterogeniczność do metaanalizy i wykluczając to badanie z analizy, RR wynosił 0,70 (0,61; 0,81), ale nadal znaczący na korzyść leczenia omalizumabem.

dzieci i młodzież: Zidentyfikowano cztery badania dotyczące zaostrzeń, ale nie było możliwe połączenie wyników w metaanalizę z powodu różnic w prezentacji miary wyniku i dlatego wyniki są przedstawione narracyjnie.

w badaniu Lanier et al. w tym 627 dzieci i młodzieży z umiarkowanymi do ciężkich zaostrzeniami astmy alergicznej definiowano jako nasilenie objawów wymagających podwojenia początkowej dawki ICS i (lub) leczenia ratunkowego z OCS ≥ 3 dni. Ryzyko zaostrzenia zmniejszyło się o 31% (RR 0.69) po 24 tygodniach leczenia omalizumabem z jednoczesnym stabilnym leczeniem ICS. Dla podgrupy dzieci i młodzieży z ciężką astmą, ocenianą przez Kulus i wsp. , RR wyniósł 0,66 (0,44; 0,99), co uznano za statystycznie istotne i przekroczyło MCID wynoszące 25%.

(N = 27) nie stwierdzono różnicy w częstości występowania umiarkowanych zaostrzeń, ale w okresie leczenia trwającym 5 miesięcy u 1 z 14 w grupie otrzymującej omalizumab (7%) i u 6 z 13 w grupie otrzymującej placebo (46%) wystąpiło ciężkie zaostrzenie . Niepewność tych wyników jest duża, ze względu na małą liczbę włączonych dzieci i młodzieży. Po dwuletnim okresie obserwacji nie zaobserwowano różnic między tymi dwiema grupami.

(N = 478) obserwowano mniejsze ryzyko zaostrzeń, definiowane jako pogorszenie kontroli astmy wymagającej OCS lub hospitalizacji, w okresie 90 dni rozpoczynającym się pierwszego dnia roku szkolnego każdego uczestnika w podgrupie dzieci i młodzieży leczonych zgodnie z gina step 5: omalizumab w porównaniu z placebo, 32,6% w porównaniu z 15,1%, lub 0,37). Szacunki przewyższają MCID, ale z dużą niepewnością. Nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy dziećmi i młodzieżą w leczeniu Gina step 2-4.

w badaniu przeprowadzonym przez Busse i wsp. w tym 419 dzieci i młodzieży odsetek dzieci i młodzieży, u których wystąpiło 1 lub więcej zaostrzeń zdefiniowanych jako konieczność OCS, hospitalizacji lub obu tych objawów w okresie badania trwającym 60 tygodni wynosił 30,3% w grupie otrzymującej omalizumab w porównaniu do 48,8% w grupie otrzymującej placebo. Przekroczyło to MCID wynoszące 10 punktów procentowych, ale 95% CI pokrywało się z tą wartością.

liczba pacjentów, u których wystąpiło 0 zaostrzeń rocznie

Dorośli: łącznie do metaanalizy włączono 12 RCT obejmujących 4482 pacjentów , wykazując względną poprawę o 1, 11 (95% CI 1, 06; 1, 17) w stosunku do odsetka pacjentów, u których wystąpiło 0 zaostrzeń na korzyść grupy omalizumabu (Fig. 3). Bezwzględna różnica wynosiła 8,2% punktów (95% CI 5,2; 10,4) w porównaniu z placebo, co jest mniejsze niż MCID wynoszące 10% punktów. Wyniki można przetłumaczyć na 82 na 1000 (95% CI 52; 104) osoby, u których wystąpiło 0 zaostrzeń rocznie, leczone omalizumabem przez średnio 27 miesięcy w porównaniu z placebo. Niejednorodność była umiarkowana (I2 = 54%, p = 0,01), a jakość dowodów niska.

Fig. 3
figurka3

współczynnik ryzyka dla odsetka pacjentów, u których występuje 0 zaostrzeń u dorosłych

analizy podgrupy: analiza podgrupy Busse et al. oraz Soler i in. (dane zbiorcze Massanari et al. 2009) wykazały, że u dorosłych pacjentów z uczuleniem na koty wpływ omalizumabu na ryzyko zaostrzenia: RR 0,50 (0,37; 0,67). Zmniejszenie zaostrzeń obserwowano również u dorosłych pacjentów, którzy byli uczuleni na koty . Nie stwierdzono analiz podgrup u dzieci i młodzieży.

doustne stosowanie kortykosteroidów (OCS)

stwierdzono pojedyncze badanie z udziałem dorosłych z 32-tygodniowym okresem obserwacji , w którym miarą wyniku było zmniejszenie OCS, które było wstępnie zdefiniowaną analizą podgrupy Bousquet i in. . Badanie nie było zaślepione, badając omalizumab (N = 59) w porównaniu do “standard of care” (N = 23), gdzie spożycie OCS u każdego dorosłego pacjenta może być zmniejszone po ocenie klinicznej. Nie zidentyfikowaliśmy żadnych badań dotyczących leczenia OCS u dzieci i młodzieży, dlatego Komitet Ekspertów zdecydował o włączeniu leczenia ICS jako doraźnego badania wyników u dzieci i młodzieży.

Mediana zmniejszenia i odsetek pacjentów, u których wystąpiło ≥ 50% zmniejszenie OCS

Dorośli: w grupie omalizumabu spożycie OCS było zmniejszone o 45% (SD 50.22), natomiast spożycie OCS w grupie kontrolnej zwiększyło się o 18,3% (85,13) po 32 tygodniach leczenia (p = 0,013). To oszacowanie różnicy jest wyższe od MCID redukcji o 20%, ale nie jest możliwe oszacowanie niepewności, ponieważ 95% CI nie zostało dostarczone. Jakość dowodów została uznana za bardzo niską.

odsetek pacjentów, którzy przerwali OCS

Dorośli: w grupie otrzymującej omalizumab 19 z 59 pacjentów przerwało OCS, w porównaniu z 3 z 23 w grupie otrzymującej placebo, co stanowiło względną różnicę 2, 47 (95% CI 0, 81; 7, 55) na korzyść omalizumabu. Dało to różnicę 19,2% (-2,5; 85,2%) na korzyść omalizumabu. Oszacowanie nie było istotne statystycznie i wiąże się z dużym stopniem niepewności. Jakość dowodów została uznana za bardzo niską.

leczenie kortykosteroidami wziewnymi (ICS)

dzieci i młodzież: wynik po hoc zdefiniowano jako odsetek pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie ICS z dawki dużej do dawki umiarkowanej z MCID wynoszącym 15%.

dla podgrupy z ciężką astmą z badania Lanier i wsp. nie zaobserwowano istotnej różnicy w grupie otrzymującej omalizumab w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Zmniejszenie dawki flutykazonu od początkowego do 52 tygodni, w tym zarówno w fazie dostosowania stabilnego, jak i steroidowego, wykazało zmniejszenie o 2,5% w grupie omalizumabu w porównaniu do 2,0% w grupie placebo, tj. poniżej MCID. Busse i in. wykazano statystycznie istotną różnicę na końcu badania, w którym omalizumab w porównaniu z grupą placebo był leczony 663 (SE 23,3) i 771 (23,5) µg ekwiwalentu budezonidu/dobę, co odpowiada różnicy -109 µg/dobę (95% CI − 172; − 45), P = 0.0012. W związku z tym w obu grupach podawano umiarkowaną dawkę na koniec badania, a różnica między grupami nie była uważana za istotną klinicznie. Jakość dowodów została uznana za bardzo niską.

czynność płuc

Dorośli

w 13 badaniach oceniano wpływ omalizumabu na czynność płuc ; w pięciu badaniach oceniano czynność płuc z wartością FEV1%. W większości badań nie przedstawiono danych wystarczających do metaanalizy. Dlatego wyniki poszczególnych badań przedstawiono narracyjnie w dodatkowym pliku 1: Załącznik. Komitet Ekspertów stwierdził, że ogólny pozytywny wpływ na FEV1 zaobserwowano w grupie otrzymującej omalizumab, ale nie osiągnął on znaczenia klinicznego. Jakość dowodów została uznana za niską.

dzieci i młodzież

w trzech badaniach opisujących czynność płuc nie zaobserwowano istotnej różnicy pomiędzy grupą otrzymującą omalizumab i placebo. W badaniu przeprowadzonym przez Busse et al. różnica FEV1 % – przewidywana wynosiła 0,92 (95% CI − 0,81; 2,64) na korzyść grupy omalizumabu i nie była statystycznie istotna. Teach et al. szacowana czynność płuc w FEV1%-przewidywana na koniec badania, dostosowana do miejsca badania i dawki i nie wykazała statystycznie istotnej różnicy w żadnej z grup leczonych GINA. Jakość dowodów została uznana za niską. Sly i in. nie przedstawiono danych szacunkowych dotyczących wpływu na czynność płuc, ale stwierdzono, że nie zaobserwowano statystycznie istotnej lub klinicznie istotnej różnicy.

Kontrola astmy

Dorośli

czternaście badań oceniało wpływ omalizumabu na kontrolę astmy. Metaanalizę przeprowadzono na podstawie pięciu badań z udziałem 2287 pacjentów stosujących ACQ i ACT I wykazano SMD wynoszące-0,36 punktu (95% CI − 0,58; − 0,13) w grupie omalizumabu w porównaniu z grupą placebo. Było to statystycznie istotne, ale poniżej MCID wynoszącego 0,5 punktu (rys. 4). Obserwowano poważną niejednorodność (I2 = 85%, p < 0, 0001), zwłaszcza w badaniu przeprowadzonym przez Bousqueta i wsp. Przyczynił się do tego rok 2011. Wyłączając to badanie z metaanalizy, SMD był− 0.23 ( − 0.32; − 0.14). Jakość dowodów została uznana za bardzo niską. Wyniki pozostałych dziewięciu badań dotyczących kontroli astmy opisano narracyjnie w dodatkowym pliku 1: Dodatek.

Fig. 4
figurka4

średnia różnica Kontrola astmy (Acq) wśród dorosłych

dzieci i młodzież

dwa badania z udziałem 897 dzieci zgłosiły wyniki kontroli astmy. In Busse et al. kontrolę astmy oceniano w podgrupach dzieci w wieku 4-11 lat i młodzieży w wieku 12-20 lat, mierzonych wskaźnikiem C-ACT/ACT, w ostatnim miesiącu obserwacji. Wśród najmłodszych dzieci (ocenianych przez C-ACT) różnica między omalizumabem a placebo po 48 tygodniach leczenia wynosiła 0,78 punktu (95% CI 0,21; 1,35), co było statystycznie istotne, ale MCID dla C-ACT nie jest znane. Dla najstarszej grupy dzieci i młodzieży zaobserwowano różnicę 0,19 punktu (0,42; 0,79), która nie była statystycznie istotna i była niższa od MCID dla ACT o 3 punkty. Teach et al. stwierdzono podobny wpływ na kontrolę astmy mierzoną za pomocą ACT I C-ACT w podgrupach leczonych zgodnie z GINA 5 i GINA 2-4. Jednak tylko u młodzieży w wieku ≥ 12 lat leczonych zgodnie z GINA 5 zaobserwowano statystycznie istotną różnicę: 1,28 punktu (0,08; 2,48), ale nie przekraczającą MCID. Jakość dowodów została uznana za bardzo niską.

jakość życia

Dorośli

dziesięć badań zidentyfikowano za pomocą kwestionariusza jakości życia astmy (Aqlq), a cztery badania z udziałem 1852 pacjentów włączono do metaanalizy (dodatkowy plik 1: Rysunek S1). W grupie otrzymującej omalizumab zaobserwowano znaczną poprawę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, przy MD wynoszącym 0,58 punktu (95% CI 0,06; 1,11), co było wyższe od MCID wynoszącego 0,5. Obserwowano ciężką niejednorodność (I2 = 95%, p < 0, 00001). Badanie przeprowadzone przez Rubin 2012 przyczyniło się do niejednorodności, a jeśli usunięto, MD wynosił 0,29 (0,19; 0,39). Jakość dowodów została uznana za bardzo niską.

dzieci i młodzież

zidentyfikowano tylko jedno badanie, w którym nie wykazano statystycznie istotnej różnicy w jakości życia (QoL) po 24 tygodniach leczenia omalizumabem i stabilnym leczeniu ICS w porównaniu z placebo, mierzonym za pomocą PAQLQ . Jakość dowodów została uznana za bardzo niską.

wskaźnik Drop out

Dorośli

uwzględniliśmy tylko dane z zaślepionych RCT, które stanowiły jedenaście badań z udziałem 4557 pacjentów . Najczęstszą przyczyną wycofania zgody było cofnięcie zgody, po którym wystąpiły zdarzenia niepożądane. Inne powody to utrata kontroli i problemy administracyjne. Metaanaliza wykazała większy odsetek przypadków przerwania leczenia w grupie placebo w porównaniu z grupą otrzymującą omalizumab ze względnym zmniejszeniem ryzyka o 0,77 (95% CI 0,59; 1,01). Przeliczone do wartości bezwzględnych, stwierdziliśmy − 2,7% − punkt (- 4,7; – 0,1) różnica w spadku w grupie omalizumabu w porównaniu do grupy placebo (dodatkowy plik 1: Rysunek S2a), który był poniżej MCID 10%. Stwierdzono umiarkowaną heterogeniczność (I2 = 59%, p = 0,06), A jakość dowodów została uznana za niską.

dzieci i młodzież

zidentyfikowaliśmy pięć badań w czterech dokumentach (badanie Teach et al. dzieci i młodzież w grupie GINA 5 oraz dzieci i młodzież w grupie GINA 2-4), obejmującej 1056 dzieci i młodzieży. Najczęstszą przyczyną rezygnacji z nauki wśród dzieci i młodzieży było cofnięcie zgody, a następnie jej utrata. Inne przyczyny obejmowały zdarzenia niepożądane, ale także anafilaksję. Nie zaobserwowano statystycznie znamiennej różnicy w częstości wycofywania: RR 0,83 (95% CI 0,56; 1,22) (dodatkowy plik 1: Rysunek S2B). Heterogeniczność uznano za niską (I2 = 0%, p = 0,87), a jakość dowodów uznano za umiarkowaną.

ciężkie zdarzenia niepożądane (SAE)

Dorośli

uwzględniliśmy 13 badań z udziałem 5108 pacjentów i nie stwierdzono istotnej różnicy w odsetku SAE w grupie otrzymującej omalizumab w porównaniu z placebo , z RR wynoszącym 0, 85 (95% CI 0, 69; 1, 04). Wartość ta została ponownie obliczona do wartości bezwzględnej − 0,8% punktów (- 0,7; – 3,8) (dodatkowy plik 1: Rysunek S3a), która nie była większa niż MCID 5% punktów. Nie stwierdzono heterogeniczności (I2 = 0%, p = 0,77). Jakość dowodów została uznana za niską.

dzieci i młodzież

zidentyfikowaliśmy trzy prace , obejmujące 1040 pacjentów. Stwierdzono statystycznie istotne mniejsze ryzyko SAE w grupie otrzymującej omalizumab w porównaniu z placebo: RR 0,40 (95% CI 0,24; 0,67), który był wyższy od wcześniej zdefiniowanego MCID (dodatkowy plik 1: Rysunek S3B). Heterogeniczność uznano za niską (I2 = 0%, p = 0,72), a jakość dowodów uznano za umiarkowaną.

dni wolne od pracy/szkoły

Dorośli

w trzech badaniach przedstawiono dane dotyczące zwolnień lekarskich , ale żadne z nich nie mogło zostać uwzględnione w metaanalizie. Komitet Ekspertów uznał, że dane dotyczące zwolnień lekarskich są niewystarczające i nie można ich włączyć do oceny omalizumabu.

dzieci i młodzież

zwolnienie lekarskie, pod względem “pominiętych dni szkolnych” w ciągu 48 tygodni leczenia, zostało ocenione przez Busse i wsp. różnica wynosiła -0,09 dnia (95% CI -0,18; -0,01), co było poniżej MCID 5 dni w roku. “Pominięte dni szkolne”oceniono jako odsetek 90 dni leczenia w badaniu przez Teach et al. . W grupie dzieci i młodzieży w grupie GINA 5, 1, 4% (SD = 0, 36) odpowiadało 1, 26 dni i 3, 2% (6, 71) odpowiadało 2, 88 dni odpowiednio w grupie otrzymującej omalizumab i placebo. Różnica wynosiła 1,62 dnia (−3,83; − 1,36), co trudno ocenić, czy jest ona powyżej Czy poniżej progu MCID. Jakość dowodów została uznana za umiarkowaną.

systematyczna, wielowymiarowa ocena możliwej ciężkiej astmy

sekcja “Metody” wszystkich dołączonych dokumentów została dokładnie przeszukana pod kątem opisów pracy przed rozpoczęciem badania i/lub pracy po włączeniu przed rozpoczęciem leczenia. Żadne badanie dorosłych lub dzieci i młodzieży nie opisało oceny czynników wywołujących astmę, współistniejących, mimikujących astmę, przestrzegania leków lub innych parametrów niezbędnych do odróżnienia astmy trudnej do leczenia od astmy naprawdę ciężkiej.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.