dlaczego występuje pogorszenie motoryczne w chorobie Parkinsona podczas zakażeń układowych-hipotetyczny pogląd

najlepszy wgląd w patofizjologię pogorszenia motorycznego podczas zakażeń może pochodzić z kryzysu akinetycznego, chociaż może to być wywołane nie tylko przez infekcje, ale także przez inne czynniki, takie jak nagłe odstawienie leku. W retrospektywnej analizie 675 pacjentów przeprowadzonej przez Onofrj i Thomasa, u 426 pacjentów wystąpiły ostre akinezy. U 17 z nich infekcje zidentyfikowano jako czynnik wytrącający. Cechą charakterystyczną wszystkich przypadków był ich długotrwały brak reakcji na leki przeciw parkinsonizmowi. Co ciekawe, stężenia L-DOPA w surowicy były prawidłowe we wszystkich przypadkach, w tym u pacjentów z wcześniejszymi zakażeniami. Pojęcie to wyklucza złe wchłanianie jako wyjaśnienie i sprzyja innym zaburzeniom w metabolizmie dopaminy lub szlaku jako przyczynom.

jednym z wyjaśnień pogorszenia czynności motorycznych podczas zakażeń ogólnoustrojowych może być zmieniony transport leków dopaminergicznych przez barierę krew–mózg (BBB). Przepuszczalność BBB jest wysoce selektywna,a transport metabolitów do mózgu jest regulowany przez aktywne transportery napływu i wypływu. Podobnie, l-DOPA i inne leki dopaminergiczne dostają się do mózgu przez selektywne transportery, 15,16, ale mogą być również wypompowane z mózgu.Funkcjonowanie transportera jest częściowo zależne od gradientów elektrolitu w błonie komórkowej.17 Należy zauważyć, że zaburzona homeostaza elektrolitów może powodować zakażenia ogólnoustrojowe i jest jednocześnie czynnikiem powodującym kryzys akinetyczny.Wiadomo również, że cytokiny zapalne, takie jak TNF-α uwalniane do krążenia podczas infekcji obwodowych, zmieniają aktywność i ekspresję transporterów śródbłonka w BBB.18 co ciekawe, cytokiny mogą regulować ekspresję transporterów wypływu, prowadząc w ten sposób do aktywnego transportu powrotnego leków w BBB.

innym wyjaśnieniem może być zmieniony presynaptyczny (re)wychwyt l-dopy i dopaminy, odpowiednio, oraz zaburzone pakowanie neuroprzekaźników do pęcherzyków. Wykazano, że cytokiny zmniejszają ekspresję pęcherzykowych transporterów monoamin typu 2, które biorą udział w przenoszeniu dopaminy cytozolowej do pęcherzyków.Z kolei wychwyt zwrotny uwolnionej dopaminy odbywa się za pośrednictwem transporterów dopaminy (DAT). Istnieją pewne dowody z badań in vitro, że ekspresja DAT jest regulowana przez cytokiny.U ludzi podawanie IFN-α, immunoregulującej cytokiny, prowadzi do zwiększonego wychwytu i zmniejszonego obrotu 18F-DOPA w prążkowiu, a zatem prawdopodobnie do zmniejszonego uwalniania dopaminy w terminalu nerwowym.Zmniejszona liczba neuronów dopaminergicznych w PD sugeruje, że mechanizm ten może być mniej istotny. Jednak astrocyty, które stanowią prawie 50% wszystkich komórek mózgu, również wyrażają DAT i mogą potencjalnie działać jako odpowiedni przedział dla L-DOPA, który może stać się niedostępny podczas infekcji.

kolejnym wyjaśnieniem może być to, że ogólnoustrojowe zakażenia prowadzą do obniżonej regulacji receptorów dopaminergicznych w neuronach, co powoduje, że nie reagują one na leki dopaminergiczne, pomimo pozornie dostarczania odpowiednio dużych dawek. U ssaków naczelnych wykazano, że przewlekła ekspozycja na IFN-α zmniejsza presynaptyczną ekspresję D2 w prążkowiu.Poza mózgiem prozapalne cytokiny, takie jak TNF-α i IL-6, zmniejszają ekspresję i upośledzają funkcję receptorów D1 w komórkach nerek.Podobnie, ekspresja neuronalnego receptora glutaminergicznego AMPA również ulega obniżeniu w odpowiedzi na TNF-α.Jednakże niewiele wiadomo na temat wpływu cytokin na ekspresję i funkcję postsynaptycznego receptora D2 w samym mózgu. Co ciekawe, wykazano, że toksyna krztuśca może wiązać się z białkiem regulacyjnym receptora D2.Chociaż krztusiec może być dość rzadkim źródłem zakażeń u pacjentów z PD, obserwacja ta sugeruje, że toksyny bakteryjne mogą bezpośrednio wpływać na każdy z wyżej wymienionych etapów szlaku sygnalizacji dopaminy w górę lub w dół.

podsumowując, istnieje wiele różnych etapów metabolizmu dopaminy, które mogą być potencjalnie ukierunkowane przez cytokiny zapalne podczas zakażeń ogólnoustrojowych.

zwiększona neurodegeneracja przez zapalenie obwodowe

istnieje wiele dowodów, głównie z badań na zwierzętach, że zwyrodnienie dopaminergiczne i procesy zapalne są ściśle powiązane (recenzowane w badaniu przez Ferrari et al.28). Zasadniczo infekcje obwodowe mogą zwiększać neurodegenerację poprzez bezpośrednią toksyczność i niepalne działanie krążących toksyn bakteryjnych lub poprzez krążące cytokiny, które zostały wyprodukowane w miejscu zapalenia. Wykazano, że toksyny bakteryjne są w stanie selektywnie uszkadzać neurony dopaminergiczne poprzez hamowanie układu ubikwityna–proteasom, dysfunkcję mitochondriów i zwiększony stres oksydacyjny, a degeneracja dopaminergiczna była nawet zwiększona, jeśli obecne były mutacje w genach PD genów, takich jak alfa-synukleina lub LRRK2.29,30 w modelach zwierzęcych zapalenie obwodowe jest również związane ze zwiększoną podatnością na zwyrodnienie wywołane lipopolisacharydami w obrębie istoty czarnej.Krążące cytokiny, które są wytwarzane na obwodzie podczas procesów zapalnych (np. w zakażeniach dróg moczowych), mogą być transportowane przez BBB albo poprzez zwiększoną przepuszczalność BBB, jak widać w układowych reakcjach zapalnych, albo poprzez zwiększony transport aktywny.W mózgu obecność prozapalnych cytokin prowadzi do aktywacji spoczynkowego mikrogleju.Cytokiny prozapalne mogą również pozyskiwać z krwi monocyty, populację komórek blisko spokrewnionych z mikroglejem i powodować ich inwazję do mózgu.32 zgodnie z tym, analiza pośmiertna tkanek mózgu od pacjentów z PD wykazały obecność aktywowanego mikrogleju i prozapalnych cytokin w substantia nigra.33 aktywowany mikroglej obecne receptory powierzchniowe komórki, takie jak klasa II główny kompleks zgodności histologicznej i uwalniają prozapalne cytokiny i wolne rodniki. Mechanizmy te z kolei uważa się za ściśle związane z neurodegeneracją w PD.Pacjenci z PD ze znaną mutacją genów mitochondrialnych mają znacznie większe ryzyko wystąpienia kryzysu akinetycznego.Może to odzwierciedlać większą podatność na stres oksydacyjny i zmieniony stan energetyczny podczas zakażeń, przynajmniej w określonej subpopulacji pacjentów z PD. PD ma zatem pewne cechy wspólne z chorobami mitochondrialnymi (np niedobór oksydazy cytochromu-c), ponieważ w tych warunkach pogorszenie i wahania objawów ze względu na współistniejące infekcje i stres jest również dobrze rozpoznawane.35 biorąc pod uwagę te odkrycia ludzi i zwierząt, kolejną hipotezą może być to, że procesy zapalne zlokalizowane poza mózgiem mogą pobudzać istniejące wcześniej procesy neuroinflammatory w PD, prowadząc w ten sposób do pogorszenia klinicznego z niepełnym wyzdrowieniem. Koncepcja wzmocnionej neurodegeneracji może dobrze wyjaśnić obserwację, że pacjenci z PD po zakażeniu nie wracają do poprzedniego stanu.

perspektywa na przyszłość

aby podejść do wyżej wymienionych aspektów, wymagane byłoby prospektywne badanie kohortowe. Kohorta musi być dobrze scharakteryzowana podczas włączenia do badania i obserwacji w ciągu kilku lat, tak aby uchwycić czasowy przebieg progresji PD i każdy przyspieszony wskaźnik progresji, szczególnie związany z zakażeniami, można odróżnić od progresji “tła”. Biorąc pod uwagę,że sama infekcja i związane z nią pogorszenie PD jest nieprzewidywalnym i stosunkowo rzadkim zdarzeniem, 2 kohorta musi być wystarczająco duża, aby zapewnić wystarczającą siłę statystyczną.

problem zmienionego przyjmowania leków można łatwo rozwiązać, monitorując przyjmowanie leków za pomocą dzienników, stosując elektroniczne dozowniki leków lub mierząc 24-godzinny poziom leku w osoczu podczas infekcji. Ponadto, dokładne rejestrowanie leków jako czynnika zakłócającego jest niezbędne, ponieważ pogorszenie stanu klinicznego może skłonić lekarzy lub neurologów do dostosowania leków PD, a zatem pełny zakres pogorszenia stanu PD może być maskowany. Podawanie antybiotyków i/lub leków przeciwzapalnych powinno być również uważane za czynniki zakłócające, ponieważ mogą one wpływać na naturalny przebieg infekcji i jako neuroprotekcyjne działanie niesteroidowych leków przeciwreumatycznych zostało zasugerowane.Zmiany w metabolizmie dopaminy i sygnalizacji można zaobserwować w badaniach obrazowych, w szczególności poprzez znakowanie receptorów dopaminy i transporterów znakerami radioaktywnymi w badaniach PET lub SPECT (tj. (123i)-Joflupanem, (18F)-DOPA).Biodostępność leków dopaminergicznych w mózgu można ocenić mierząc stężenie leków lub ich metabolitów w płynie mózgowo-rdzeniowym lub porównując stężenie leków w płynie mózgowo-rdzeniowym i osoczu. W celu określenia ilościowego stopnia neurodegeneracji związanej z zakażeniem obwodowym wymagany jest wiarygodny biomarker progresji choroby. To jednak prowadzi nas do jednego z głównych wyzwań w badaniach nad PD, ponieważ poszukiwanie najlepszego biomarkera spełniającego takie kryteria, jak dobra specyficzność i czułość, efektywność kosztowa i standaryzacja są nadal w toku.Alfa-synukleina w płynie mózgowo-rdzeniowym, tau i amyloid-beta zostały niedawno zaproponowane, aby korelować z progresją ruchową, 38, ale czy mogą one wychwycić krótkotrwałe pogorszenie PD, okaże się. Techniki obrazowania metodą rezonansu magnetycznego koncentrujące się na integralności strukturalnej istoty szarej i białej lub techniki radioznacznika do oznaczania projekcji nigrostriatalnych mogą być również wykonalnym podejściem do ilościowego określenia progresji choroby.Stężenia prozapalnych cytokin w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym mogą służyć jako markery intensywności reakcji zapalnej. Ponadto markery CSF, takie jak rozpuszczalny CD14 i specjalne znaczniki PET, takie jak (11c)-(R)-PK11195 lub (11C)winpocetyna, mogą ponadto umożliwiać śledzenie aktywacji mikroglialnej.39-41 nowo opracowany znacznik PET (11C)-DED wskazujący proliferację astrocytów może być również obiecującym narzędziem.Analiza profilu metabolicznego w tkankach o wysokim obrocie energetycznym (np. za pomocą immunhistochemii w biopsjach mięśni) może być przydatna do ujawnienia zmian w metabolizmie mitochondrialnym i zwiększonego poziomu stresu oksydacyjnego. Ponadto badania genetyczne mogą umożliwić identyfikację genów ryzyka, które są związane z zakażeniem związanym z klinicznym pogorszeniem PD.

aby ujawnić, które Wyniki są związane z przedłużającym się lub cięższym pogorszeniem stanu klinicznego, konieczne jest przeprowadzenie obserwacji przez powtórzenie tych testów. Ponadto, charakterystyka zakażenia, w tym Lokalizacja i rodzaj czynnika zakaźnego, może ujawnić, czy niektóre podtypy zakażenia są bardziej prawdopodobne, aby spowodować pogorszenie PD. Kolejnym wyzwaniem może być wyjaśnienie związku między pogorszeniem stanu motorycznego a majaczeniem w ramach zakażeń. Chociaż podobne mechanizmy patofizjologiczne zostały również zaproponowane w przypadku delirium 43, pojawia się pytanie, czy są one różnymi prezentacjami tych samych procesów, czy też ich podstawowa patofizjologia jest inna. Biorąc pod uwagę wielkość kohorty, czas trwania badania i proponowane testy, przeprowadzenie tak wyrafinowanego badania w tej dziedzinie będzie wymagało ogromnych osobistych, finansowych i instrumentalnych wysiłków.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.