werkzaamheid van omalizumab bij kinderen, adolescenten en volwassenen met ernstig allergisch astma: een systematische beoordeling, meta-analyse en oproep tot nieuwe onderzoeken met behulp van de huidige richtlijnen voor de beoordeling van ernstig astma

Onderzoeksselectie

richtlijnen en systematische evaluaties

in totaal werden zes klinische richtlijnen en negen systematische evaluaties geïdentificeerd, maar geen van deze richtlijnen had directe overdraagbaarheid om de PICO-vragen te beantwoorden en werden dus niet opgenomen voor verdere analyse.

primaire literatuur

het systematisch zoeken naar RCT ‘ s leverde 1175 records op. Na verwijdering van duplicaten, screening en beoordeling van de subsidiabiliteit werden in totaal 28 documenten opgenomen voor verdere analyse (zie Fig. 1).

Fig. 1
figuur 1

stroomschema van de literatuurselectie

volwassenen: we identificeerden 22 gepubliceerde artikelen waarin het effect van omalizumab bij volwassenen met ernstige astma werd onderzocht . Alle onderzoeken hadden placebo of” standaardzorg ” als comparator. Een van de studies was een subgroepanalyse van een RCT bij patiënten met een allergie voor katten .

kinderen en adolescenten: Zes papers rapporteerden resultaten van vier RCT ‘ s die het effect van omalizumab bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van 6-18 jaar onderzochten. Kulus et al. was een subgroepanalyse bij kinderen en adolescenten met ernstig astma uit het hoofdonderzoek van Lanier et al. , die ook matige astma gevallen, en Sorkness et al. was een post-hoc analyse van leeftijd, astma-ernst, doseringsschema en vooraf gespecificeerde biomarkers uit de studie door Busse et al. .

we hebben 12 papers ontvangen van de houders van de vergunning voor het in de handel brengen, maar deze waren al geïdentificeerd via onze zoekopdracht in de database. Negen van de onderzoeken kwamen in aanmerking voor inclusie en drie werden uitgesloten vanwege verkeerde onderzoekspopulaties en opzet.

Onderzoekskenmerken

zowel in de geïncludeerde onderzoeken bij kinderen, adolescenten en volwassenen varieerden de onderzoekskenmerken significant tussen de geïncludeerde onderzoeken met betrekking tot opzet, intensiteit van de standaardbehandeling astmathherapie, follow-upduur en aantal eerdere exacerbaties. Heterogeniteit in resultaten werd onderzocht in termen van verschillen in kenmerken en ontwerp.Van de onderzoeken met volwassenen waren 12 onderzoeken geblindeerd op RCT ‘s (n = 4956), drie onderzoeken waren open-label klinische onderzoeken (n = 458), twee onderzoeken waren post-hoc/subgroepanalyses (n = 689) en vier onderzoeken waren extensies (n = 1508; twee onderzoeken waren Extensies van dezelfde RCT ). De Follow-up was tussen 16 en 52 weken, 7 studies met alleen ernstig astma, 6 studies met alleen matig astma. Onder de geïncludeerde onderzoeken bij kinderen en adolescenten waren vier onderzoeken geblindeerde RCT ‘ s (n = 1551) en twee waren post-hoc/subgroepanalyses (n = 911). De onderzoeken varieerden in follow-up van 17 tot 104 weken en in één onderzoek waren alleen patiënten met ernstig astma opgenomen. Een overzicht van alle opgenomen studies is opgenomen in aanvullend dossier 1: Bijlage.

in de onderzoeken waarin het effect op volwassenen werd geëvalueerd, was er een risico op bias voor alle uitkomstmetingen, behalve het uitvalpercentage. Zes studies hadden een ongeblindeerde opzet en dus een hoog risico op bias. De twee meest methodisch goed uitgevoerde studies hadden een laag risico op bias in alle domeinen . In studies waarin het effect op kinderen en adolescenten werd geëvalueerd, werd het risico op bias over het algemeen als laag beschouwd.

synthese van resultaten

exacerbaties

gemiddelde afname van het jaarlijkse aantal exacerbaties

volwassenen: zeven RCT ‘ s meldden het aantal exacerbaties, maar slechts vijf studies hadden gegevens, die in de meta-analyse konden worden opgenomen . Deze vijf onderzoeken omvatten in totaal 2159 patiënten met een gemiddelde follow-up van 37 weken (bereik 24-52 weken). De ratio (rr) voor het aantal jaarlijkse exacerbaties vertoonde een gunstig effect in de omalizumab-groep in vergelijking met placebo: RR 0,63 (95% BI 0,50; 0.79), wat kan worden vertaald in een absolute risicoreductie van 37% (21; 50) (Fig. 2). Gezien het feit dat de typische patiënt ten minste twee jaar aan exacerbaties lijdt, was de absolute afname van exacerbaties 0,74 (0,42; 1,00), wat groter was dan de vooraf gedefinieerde MCID van 25%, d.w.z. 0,5 exacerbaties per jaar, maar de 95% BI overlapte deze waarde. De kwaliteit van het bewijs werd als zeer laag beschouwd en de heterogeniteit was matig (I2 = 60%, p = 0,04).

Fig. 2
figuur 2

Rate ratio voor jaarlijkse exacerbatie bij volwassenen

de studie van Niven et al. heterogeniteit toegevoegd aan de meta-analyse, en door deze studie uit te sluiten van de analyse, was de RR 0,70 (0,61; 0,81), maar nog steeds significant in het voordeel van de behandeling met omalizumab.

kinderen en adolescenten: Er werden vier onderzoeken geïdentificeerd die melding maakten van exacerbaties, maar het was niet mogelijk om de resultaten te combineren tot een meta-analyse vanwege verschillen in de presentatie van de uitkomstmaat en daarom worden de resultaten narratief gepresenteerd.

in de studie van Lanier et al. waaronder 627 kinderen en adolescenten met matige tot ernstige allergische astma-exacerbaties werden gedefinieerd als een verergering van symptomen die een verdubbeling van de baseline ICS-dosis en/of rescue-behandeling met OCS ≥ 3 dagen vereisen. Het risico op exacerbatie was verminderd met 31% (RR 0.69) na 24 weken behandeling met omalizumab met gelijktijdige stabiele behandeling met ICS. Voor de subgroep van kinderen en adolescenten met ernstig astma, beoordeeld door Kulus et al. de RR was 0,66 (0,44; 0,99), wat statistisch significant werd geacht en de MCID van 25% overtrof.

Sly et al. (N = 27) vond geen verschil in de frequentie van matige exacerbaties, maar in de behandelingsperiode van 5 maanden ondervond 1 van de 14 in de omalizumab-groep (7%) en 6 van de 13 in de placebogroep (46%) een ernstige exacerbatie . De onzekerheden van deze resultaten zijn groot, vanwege het lage aantal geïncludeerde kinderen en adolescenten. Bij een follow-up van 2 jaar werd geen verschil tussen de twee groepen waargenomen.

Teach et al. (N = 478) waargenomen met een lager risico van exacerbaties, gedefinieerd als een verslechtering van de astma controle eigen OCS of hospitalisatie, in de periode van 90 dagen begint op de eerste dag van elke deelnemer schooljaar in de subgroep van kinderen en adolescenten behandeld volgens GINA stap 5: omalizumab versus placebo, 32.6% versus 15.1%, OF 0.37 ). De schatting overtreft de MCID, maar met grote onzekerheid. Er werden geen significante verschillen waargenomen bij kinderen en adolescenten in stap 2-4 behandeling met GINA.

in de studie van Busse et al. inclusief 419 kinderen en adolescenten was het aandeel kinderen en adolescenten dat 1 of meer exacerbaties ondervond, gedefinieerd als de noodzaak van OCS, ziekenhuisopname of beide binnen de studieperiode van 60 weken, 30,3% in de omalizumab-groep vergeleken met 48,8% in de placebogroep. Dit overtrof de MCID van 10% – punten, maar de 95% CI overlapte deze waarde.

aantal patiënten dat jaarlijks 0 exacerbaties ervaart

volwassenen: in totaal werden 12 RCT ‘ s van 4482 patiënten opgenomen in de meta-analyse, waaruit een relatieve verbetering van 1,11 (95% BI 1,06; 1,17) ten opzichte van het percentage patiënten dat 0 exacerbaties ervaart ten gunste van de omalizumabgroep (Fig. 3). Het absolute verschil was 8,2%-punten (95% BI 5,2; 10,4) in vergelijking met placebo, wat minder is dan de MCID van 10%-punten. De resultaten kunnen worden vertaald naar 82 van de 1000 (95% BI 52; 104) personen die 0 exacerbaties per jaar bereiken wanneer ze gedurende gemiddeld 27 maanden met omalizumab worden behandeld, in vergelijking met placebo. De heterogeniteit was matig (I2 = 54%, p = 0,01) en de kwaliteit van het bewijs was laag.

Fig. 3
figuur 3

Risicoratio voor percentage dat 0 exacerbaties onder volwassenen ervaart

subgroepanalyses: een subgroepanalyse van Busse et al. en Soler et al. (gepoolde gegevens Massanari et al. 2009) toonde aan dat er bij volwassen patiënten met overgevoeligheid voor katten een effect van omalizumab was op het risico van exacerbatie: RR 0,50 (0,37; 0,67). Een vermindering van exacerbaties werd ook waargenomen bij volwassen patiënten, die mono-gevoelig waren voor katten . Er werden geen subgroepanalyses bij kinderen en adolescenten geïdentificeerd.

Oraal corticosteroïd (OCS) gebruik

in een enkele studie met volwassenen met een follow-up van 32 weken werd OCS-reductie als uitkomstmaat geïdentificeerd , een vooraf gedefinieerde subgroepanalyse van Bousquet et al. . Het onderzoek was niet geblindeerd, waarbij omalizumab (n = 59) Versus “standaardzorg” (N = 23) werd onderzocht, waarbij de OCS-consumptie bij elke volwassen patiënt na klinische beoordeling kon worden verminderd. We identificeerden geen onderzoeken met betrekking tot OCS behandeling bij kinderen en adolescenten en daarom besloot het deskundigencomité het gebruik van ICS therapie op te nemen als een post hoc verkennende uitkomstmaat bij kinderen en adolescenten.

mediane reductie en percentage patiënten met ≥ 50% reductie van OCS

volwassenen: in de omalizumab-groep was de OCS-consumptie verminderd met 45% (SD 50.22), terwijl de OCS-consumptie in de controlegroep na 32 weken behandeling met 18,3% (85,13) was toegenomen (p = 0,013). Deze schatting van het verschil ligt boven de MCID van 20% reductie, maar het is niet mogelijk om de onzekerheid te beoordelen aangezien 95% BI niet werd verstrekt. De kwaliteit van het bewijsmateriaal werd als zeer laag beschouwd.

Percentage patiënten dat stopte met OCS

volwassenen: in de omalizumab-groep stopten 19 van de 59 patiënten met OCS, vergeleken met 3 van de 23 in de placebogroep, die een relatief verschil van 2,47 (95% BI 0,81; 7,55) in het voordeel van omalizumab vertegenwoordigden. Dit leverde een verschil van 19,2% (-2,5; 85,2%) op ten gunste van omalizumab. De schatting was niet statistisch significant en gaat gepaard met een grote mate van onzekerheid. De kwaliteit van het bewijsmateriaal werd als zeer laag beschouwd.

behandeling met inhalatiecorticosteroïden (ICS)

kinderen en adolescenten: de post-hoc uitkomstmaat werd gedefinieerd als het percentage dat de ICS reduceerde van hoge dosis naar matige dosis met een MCID van 15% – punten.

voor de subgroep met ernstig astma uit de studie van Lanier et al. er werd geen significant verschil waargenomen in de omalizumabgroep in vergelijking met de placebogroep. De verlaging van de fluticasondosis vanaf baseline tot 52 weken inclusief zowel de stabiele als de steroïdenaanpassingsfase toonde een verlaging van 2,5% in de omalizumab-groep in vergelijking met 2,0% in de placebogroep, d.w.z. onder de MCID. Busse et al. toonde een statistisch significant verschil aan het einde van de studie, waar de omalizumab − versus placebo − groep werd behandeld met 663 (SE 23,3) en 771 (23,5) µg budesonide-equivalent/dag, overeenkomend met een verschil van -109 µg/dag (95% BI-172; – 45), p = 0.0012. Beide groepen hadden dus een matige dosis aan het einde van de studie en het verschil tussen de groepen werd niet klinisch relevant geacht. De kwaliteit van het bewijsmateriaal werd als zeer laag beschouwd.

longfunctie

volwassenen

13 onderzoeken werden geïdentificeerd met een schatting van het effect van omalizumab op de longfunctie ; vijf onderzoeken toonden de longfunctie met FEV1%- voorspeld . De meeste studies leverden onvoldoende gegevens op voor een meta-analyse. Daarom worden de resultaten van de individuele studies narratief weergegeven in het aanvullende dossier 1: Bijlage. Het Comité van deskundigen concludeerde dat een algemeen positief effect op FEV1 werd waargenomen in de omalizumab-groep, maar dat er geen klinische relevantie werd bereikt. De kwaliteit van het bewijsmateriaal werd als laag beschouwd.

kinderen en adolescenten

in de drie studies waarin longfunctie werd gerapporteerd, werd geen significant verschil waargenomen tussen de omalizumab-en de placebogroep. In de studie van Busse et al. het verschil in voorspelde FEV1%was 0,92 (95% BI-0,81; 2,64) in het voordeel van de omalizumab-groep en werd niet statistisch significant geacht. Teach et al. geschatte longfunctie in FEV1% – voorspeld aan het einde van de studie, aangepast voor onderzoeksplaats en dosering en vond geen statistisch significant verschil in beide GINA behandelingsgroepen. De kwaliteit van het bewijsmateriaal werd als laag beschouwd. Sly et al. gaf geen schattingen van het effect op de longfunctie, maar concludeerde dat er geen statistisch significant of klinisch relevant verschil werd waargenomen.

astmacontrole

volwassenen

veertien onderzoeken werden geïdentificeerd met een schatting van het effect van omalizumab op astmacontrole. De meta-analyse werd uitgevoerd op basis van vijf studies bij 2287 patiënten die ACQ en ACT gebruikten en toonde een SMD van − 0,36 punten (95% BI − 0,58; − 0,13) in de omalizumab-groep in vergelijking met de placebogroep. Dit was statistisch significant, maar onder MCID van 0,5 punten (Fig. 4). Ernstige heterogeniteit werd waargenomen (I2 = 85%, p < 0,0001), waarbij vooral de studie door Bousquet et al. 2011 heeft hieraan bijgedragen. Bij uitsluiting van die studie uit de meta-analyse, was de SMD− 0.23 ( − 0.32; − 0.14). De kwaliteit van het bewijsmateriaal werd als zeer laag beschouwd. De resultaten van de andere negen onderzoeken naar astmacontrole worden narratief beschreven in het aanvullende dossier 1: Bijlage.

Fig. 4
figuur 4

gemiddelde verschil astmacontrole (ACQ) onder volwassenen

kinderen en adolescenten

in twee onderzoeken met 897 kinderen werd het resultaat astmacontrole gemeld. In Busse et al. astmacontrole werd beoordeeld in subgroepen van kinderen van 4-11 jaar en adolescenten van 12-20 jaar, gemeten aan de hand van de C-ACT/ACT-score, in de laatste maand van de follow-up. Bij de jongste kinderen (beoordeeld aan de hand van C-ACT) werd na 48 weken behandeling een verschil tussen omalizumab en placebo gemeld met 0,78 punten (95% BI 0,21; 1,35), wat statistisch significant was, maar de MCID voor C-ACT is niet bekend. Voor de oudste groep kinderen en adolescenten werd een verschil van 0,19 punten (0,42; 0,79) waargenomen, wat niet statistisch significant was en onder de MCID voor ACT van 3 punten. Teach et al. vond een vergelijkbaar effect op de astmacontrole gemeten door ACT en C-ACT in de subgroepen behandeld volgens GINA 5 en GINA 2-4. Echter, alleen bij adolescenten ≥ 12 jaar behandeld volgens GINA 5, werd een statistisch significant verschil waargenomen: 1,28 punten (0,08; 2,48), maar niet groter dan de MCID. De kwaliteit van het bewijsmateriaal werd als zeer laag beschouwd.

kwaliteit van leven

volwassenen

tien onderzoeken werden geïdentificeerd met behulp van de Asthma Quality of Life Questionnaire (Aqlq), en vier onderzoeken met 1852 patiënten werden opgenomen in de meta-analyse (aanvullend dossier 1: Figuur S1). Een significante verbetering bij patiënten in de omalizumab-groep in vergelijking met de placebogroep werd waargenomen met een MD van 0,58 punten (95% BI 0,06; 1,11), die boven de MCID van 0,5 lag. Ernstige heterogeniteit werd waargenomen (I2 = 95%, p < 0,00001). De studie door Rubin 2012 bijgedragen aan de heterogeniteit, en indien verwijderd, MD was 0,29 (0,19; 0,39). De kwaliteit van het bewijsmateriaal werd als zeer laag beschouwd.

kinderen en adolescenten

er werd slechts één studie geïdentificeerd, die geen statistisch significant verschil in kwaliteit van leven (QoL) liet zien na 24 weken behandeling met omalizumab en een stabiele behandeling met ICS vergeleken met placebo, gemeten met PAQLQ . De kwaliteit van het bewijsmateriaal werd als zeer laag beschouwd.

Drop-out percentage

volwassenen

we hebben alleen gegevens opgenomen van de geblindeerde RCT ‘ s uit elf onderzoeken met 4557 patiënten . De meest voorkomende reden voor het afhaken was het intrekken van de toestemming, gevolgd door bijwerkingen. Andere redenen waren verlies van follow-up en administratieve problemen. De meta-analyse toonde een groter uitvalpercentage bij de placebo in vergelijking met de omalizumab-groep met een relatieve risicoreductie van 0,77 (95% BI 0,59; 1,01). Herberekend naar absolute waarden, vonden we-2,7% − punt (−4,7; – 0,1) verschil in uitval in de omalizumab-groep in vergelijking met de placebogroep (aanvullend bestand 1: Figuur S2a), die lager was dan de MCID van 10%. We vonden matige heterogeniteit (I2 = 59%, p = 0,06) en de kwaliteit van het bewijs werd als laag beschouwd.

kinderen en adolescenten

we identificeerden vijf onderzoeken in vier papers (de studie van Teach et al. werd verdeeld bij kinderen en adolescenten met GINA 5 en kinderen en adolescenten met GINA 2-4 ), bestaande uit 1056 kinderen en adolescenten. De meest voorkomende reden voor uitval bij kinderen en adolescenten was intrekking van de toestemming gevolgd door verloren voor follow-up. Andere redenen omvatten bijwerkingen, maar ook anafylaxie. Er werd geen statistisch significant verschil in uitvalpercentages waargenomen: RR 0,83 (95% BI 0,56; 1,22) (aanvullend bestand 1: Figuur S2B). Heterogeniteit werd als laag beschouwd (I2 = 0%, p = 0,87) en de kwaliteit van het bewijs werd als matig beschouwd.

ernstige bijwerkingen

volwassenen

we hebben 13 onderzoeken met 5108 patiënten geïncludeerd en vonden geen significant verschil in het aandeel van SAE in de omalizumab-groep versus placebo, met een RR van 0,85 (95% BI 0,69; 1,04). Dit werd herberekend tot een absolute waarde van-0,8% – punten (−0,7;-3,8) (aanvullend dossier 1: Figuur S3a), die niet hoger was dan de MCID van 5% – punten. We vonden geen heterogeniteit (I2 = 0%, p = 0,77). De kwaliteit van het bewijsmateriaal werd als laag beschouwd.

kinderen en adolescenten

we identificeerden drie papers, bestaande uit 1040 patiënten. We vonden een statistisch significant lager risico op SAE in de omalizumab-groep in vergelijking met placebo: RR 0,40 (95% BI 0,24; 0,67), wat hoger was dan de vooraf gedefinieerde MCID (aanvullend bestand 1: Figuur S3B). Heterogeniteit werd als laag beschouwd (I2 = 0%, p = 0,72) en de kwaliteit van het bewijs werd als matig beschouwd.

vrije dagen / school

volwassenen

in drie studies werden gegevens over ziekteverlof gepresenteerd , maar geen van deze gegevens kon in een meta-analyse worden opgenomen. Het Comité van deskundigen concludeerde dat de gegevens over ziekteverlof onvoldoende waren en niet konden worden opgenomen in de beoordeling van omalizumab.

kinderen en adolescenten

ziekteverlof, in termen van” gemiste schooldagen ” gedurende 48 weken behandeling, werd geëvalueerd door Busse et al. met een verschil van -0,09 dagen (95% BI -0,18; -0,01), wat lager was dan de MCID van 5 dagen/jaar. “Gemiste schooldagen” werden beoordeeld in percentage van de 90 behandelingsdagen in de studie door Teach et al. . Bij de groep kinderen en adolescenten in GINA 5 werd 1,4% (SD 0,36) equivalent van 1,26 dagen en 3,2% (6,71) equivalent van 2,88 dagen waargenomen in respectievelijk de omalizumabgroep en de placebogroep. Het verschil bedroeg 1,62 dagen ( − 3,83; − 1,36), wat moeilijk te beoordelen is of het boven of onder de MCID-drempel ligt. De kwaliteit van het bewijsmateriaal werd als matig beschouwd.

systematische, multidimensionale beoordeling van mogelijk ernstig astma

in de rubriek “methoden” van alle opgenomen artikelen werd zorgvuldig gezocht naar beschrijvingen van de workup voordat aan de studie werd deelgenomen en/of de workup na inclusie vóór aanvang van de behandeling. Geen studie van of volwassenen of kinderen en adolescenten beschreef om het even welke beoordeling voor astmatrekkers, comorbiditeit, astmaimickers, medicijntrouw, of andere parameters essentieel om moeilijk te behandelen astma van werkelijk strenge astma te onderscheiden.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.