Waarom is er motorische achteruitgang bij de ziekte van Parkinson tijdens systemische infecties-een hypothetische bekijk

De beste inzichten in de pathofysiologie van de motorische achteruitgang tijdens infecties kunnen komen van de akinetic crisis, hoewel dit kan worden veroorzaakt niet alleen door infecties, maar ook door andere factoren, zoals abrupte afkicken van drugs. In een retrospectieve analyse van 675 patiënten door Onofrj en Thomas,hadden 4 26 patiënten acute akinesie ontwikkeld. In 17 van hen werden infecties geïdentificeerd als de precipiterende factor. Een kenmerk van alle gevallen was hun langdurige niet-reactie op antiparkinsongeneesmiddelen. Interessant is dat de serumspiegels van L-DOPA in alle gevallen normaal waren, ook bij eerdere infecties. Dit begrip sluit malabsorptie als verklaring uit, en begunstigt andere verstoringen in het dopamine metabolisme of de weg als onderliggende oorzaken.

een verklaring voor motorische verslechtering tijdens systemische infecties kan een veranderd transport van dopaminerge geneesmiddelen door de bloed–hersenbarrière (BBB) zijn. De permeabiliteit van de BBB is zeer selectief en het transport van metabolieten naar de hersenen wordt gereguleerd door actieve instroom en efflux transporters. Ook,komen L-DOPA en andere dopaminerge drugs de hersenen door selectieve transporters,15, 16 maar kunnen ook uit de hersenen worden gepompt.17 de werking van de transporter is gedeeltelijk afhankelijk van elektrolytengradiënten in het celmembraan.17 van nota, verstoorde elektrolyt homeostase kan parallelle systemische infecties, en is tegelijkertijd een precipiterende factor voor akinetische crisis.Van ontstekingscytokines zoals TNF-α die tijdens perifere infecties in de bloedsomloop vrijkomen, is ook bekend dat ze de activiteit en expressie van endotheliale transporters bij de BBB veranderen.18 interessant is dat cytokines de expressie van effluxtransporters kunnen opreguleren, wat leidt tot een actief retourtransport van geneesmiddelen bij de BBB.Een veranderde presynaptische (her)opname van respectievelijk L-DOPA en dopamine en een verstoorde verpakking van neurotransmitters in blaasjes kunnen andere verklaringen zijn. Er is aangetoond dat cytokines de expressie van type 2 vesiculaire monoamine transporters verminderen, die betrokken zijn bij de overdracht van cytosolic dopamine in blaasjes.De heropname van vrijgegeven dopamine, op zijn beurt, wordt gemedieerd door dopamine transporters (dat). Er is enig bewijs uit in vitro studies dat dat expressie wordt gereguleerd door cytokines.Bij de mens leidt de toediening van IFN-α, een immunoregulerend cytokine, tot een verhoogde opname en een verminderde turnover van 18F-DOPA in het striatum, en dus waarschijnlijk tot een verminderde afgifte van dopamine in de zenuwterminal.Het verminderde aantal dopaminerge neuronen in PD suggereert dat dit mechanisme minder relevant zou kunnen zijn. Astrocyten, die goed zijn voor bijna 50% van alle hersencellen, drukken echter ook DAT uit, en ze kunnen mogelijk fungeren als een relevant compartiment voor L-DOPA dat ontoegankelijk kan worden tijdens infecties.Een verdere verklaring zou kunnen zijn dat systemische infecties leiden tot een downregulatie van dopaminerge receptoren op neuronen, waardoor ze niet reageren op dopaminerge geneesmiddelen, ondanks het feit dat ze blijkbaar voldoende hoge doses leveren. Bij niet-menselijke primaten is aangetoond dat chronische blootstelling aan IFN-α de presynaptische D2-expressie in het striatum vermindert.Buiten de hersenen verminderen pro-inflammatoire cytokines zoals TNF-α en IL-6 de expressie en verstoren zij de functie van D1-receptoren op niercellen.Op dezelfde manier wordt de expressie van de neuronale glutaminerge AMPA receptor ook downregulated in reactie op TNF-α.Er is echter weinig bekend over de invloed van cytokines op de expressie en functie van postsynaptische D2 receptor in de hersenen zelf. Intrigerend, is het aangetoond dat pertussis toxine aan een regelgevende proteã ne van de D2 receptor kan binden.Hoewel kinkhoest een vrij zeldzame bron van infecties bij PD-patiënten kan zijn, impliceert deze observatie dat bacteriële toxines direct van invloed kunnen zijn op elk van de bovengenoemde up – of downstream stappen in de dopamine-signalerende route.

samengevat zijn er veel verschillende stappen in het dopaminemetabolisme, die mogelijk het doelwit kunnen zijn van ontstekingscytokines tijdens systemische infecties.

verhoogde neurodegeneratie door perifere ontsteking

er is veel bewijs, voornamelijk uit dierstudies, dat dopaminerge degeneratie en ontstekingsprocessen nauw met elkaar verbonden zijn (beoordeeld in de studie door Ferrari et al.28). In principe kunnen perifere infecties neurodegeneratie verbeteren, hetzij door directe toxiciteit en niet-inflammatoire effecten van circulerende bacteriële toxines of door circulerende cytokines die zijn geproduceerd op de plaats van de ontsteking. Er is aangetoond dat bacteriële toxines dopaminerge neuronen selectief kunnen beschadigen door remming van het ubiquitine–proteasoomsysteem, mitochondriale dysfunctie en verhoogde oxidatieve stress en dat dopaminerge degeneratie zelfs was verhoogd, als mutaties in Gen PD-genen zoals alfa-synucleïne of LRRK2 aanwezig waren.29,30 in diermodellen, wordt randontsteking ook geassocieerd met een verhoogde kwetsbaarheid voor lipopolysaccharide veroorzaakte degeneratie binnen substantia nigra.Circulerende cytokines die in de periferie worden geproduceerd tijdens ontstekingsprocessen (bijvoorbeeld bij urineweginfecties) kunnen via de BBB worden getransporteerd via een verhoogde BBB-permeabiliteit, zoals waargenomen bij systemische inflammatoire reacties, of via een verhoogd actief transport.21 in de hersenen leidt de aanwezigheid van pro-inflammatoire cytokines tot de activering van rustige microglia.28 pro-inflammatoire cytokines kunnen ook monocyten, een celpopulatie nauw verwant aan microglia, uit het bloed rekruteren en maken dat ze de hersenen binnenvallen.In lijn hiermee, post-mortem analyse van hersenweefsel van PD patiënten hebben de aanwezigheid van geactiveerde microglia en pro-inflammatoire cytokines in de substantia nigra aangetoond.Geactiveerde microglia presenteert celoppervlakreceptoren zoals het klasse II major histocompatibility complex, en geeft pro-inflammatoire cytokines en vrije radicalen vrij. Deze mechanismen, op hun beurt, worden beschouwd als nauw verband houden met neurodegeneratie in PD.Intrigerend, hebben PD-patiënten met een bekende mutatie in mitochondrial genen een veel hoger risico om een akinetische crisis te ontwikkelen.Dit kan wijzen op een hogere gevoeligheid voor oxidatieve stress en veranderde energietoestand tijdens infecties, tenminste in een bepaalde subpopulatie van PD patiënten. PD heeft dus een aantal kenmerken gemeen met mitochondriale ziekten (bijv., cytochroom-c oxidase deficiëntie), zoals in deze omstandigheden een verslechtering en fluctuatie van de symptomen als gevolg van intercurrente infecties en stress is ook goed herkend.Gezien deze bevindingen van mensen en dieren, zou een verdere hypothese kunnen zijn dat ontstekingsprocessen buiten de hersenen lopende reeds bestaande neuro-inflammatoire processen in PD kunnen stimuleren, waardoor een klinische verslechtering met onvolledig herstel wordt veroorzaakt. Het concept van verbeterde neurodegeneratie kan heel goed de observatie verklaren dat PD-patiënten na het lijden aan een infectie niet terugkeren naar hun vorige beste.

toekomstperspectief

om de bovengenoemde aspecten te benaderen, is een prospectieve cohortstudie vereist. De cohort moet goed worden gekarakteriseerd bij de inclusie van de studie en follow-up over meerdere jaren, zodat de temporele loop van PD progressie wordt vastgelegd en elke versnelde progressie specifiek gerelateerd aan infecties kan worden onderscheiden van ‘achtergrond’ progressie. Gezien het feit dat een infectie zelf en elke daarmee verband houdende verslechtering van PD een onvoorspelbare en relatief zeldzame gebeurtenis is,2 moet het cohort groot genoeg zijn om voldoende statistische kracht te leveren.

het probleem van een gewijzigde inname van geneesmiddelen kan gemakkelijk worden benaderd door het monitoren van de inname van geneesmiddelen via dagboeken, het gebruik van elektronische dispensers of het meten van 24 uur geneesmiddelplasmaspiegels tijdens de infectie. Bovendien, nauwkeurige registratie van medicatie als een verstorende factor is essentieel, als een klinische verslechtering zou artsen of neurologen vragen om PD medicijnen aan te passen en de volledige omvang van PD verslechtering kan dus worden gemaskeerd. De toediening van antibiotica en/of ontstekingsremmende geneesmiddelen moet ook worden beschouwd als verstorende stoffen, omdat ze het natuurlijke verloop van een infectie kunnen beïnvloeden, en omdat een neuroprotectief effect van niet-steroïdale antirheumatic geneesmiddelen is gesuggereerd.Veranderingen in het dopaminemetabolisme en de signalering kunnen worden benaderd door beeldvormingsstudies, met name door dopaminereceptoren en transporters te etiketteren met radioactieve tracers voor PET-of SPECT-studies (d.w.z. (123I) – Joflupaan, (18F) – DOPA).De biologische beschikbaarheid van dopaminerge geneesmiddelen in de hersenen kan worden bepaald door de CSF-spiegels van de geneesmiddelen of hun metabolieten te meten of door de CSF-en plasma-geneesmiddelspiegels te vergelijken. Om de omvang van neurodegeneratie geassocieerd met perifere infectie te kwantificeren, is een betrouwbare biomarker voor ziekteprogressie vereist. Dit brengt ons echter bij een van de belangrijkste uitdagingen in PD-onderzoek, aangezien de zoektocht naar de beste biomarker die voldoet aan criteria zoals goede specificiteit en gevoeligheid, kosteneffectiviteit en standaardisatie nog steeds gaande is.37 CSF alfa-synucleïne,tau en amyloid-beta zijn onlangs voorgesteld om te correleren met motorische progressie, 38 maar of ze kunnen vangen op korte termijn verslechtering van PD blijft te zien. Magnetische resonantie beeldvormingstechnieken die zich richten op de structurele integriteit van grijze en witte stof of radiotracertechnieken om nigrostriatale projecties te labelen kunnen ook een haalbare benadering zijn om ziekteprogressie te kwantificeren.Plasma-en CSF-spiegels van pro-inflammatoire cytokines kunnen dienen als markers voor de intensiteit van de ontstekingsreactie. Bovendien kunnen CSF-tellers zoals oplosbare CD14 en speciale pet-tracers zoals (11C)-(R) – PK11195 of (11C)vinpocetine bovendien het volgen van microgliale activering toestaan.39-41 een meer recent ontwikkelde PET-tracer (11C) – DED die op astrocytenproliferatie wijst, kan ook een veelbelovend instrument zijn.Een analyse van het metabolische profiel in weefsels met een hoge energieomzet (b.v., door immunhistochemie in spierbiopten te gebruiken) kan nuttig zijn om wijzigingen in het mitochondrial metabolisme en verhoogde niveaus van oxidatieve spanning te onthullen. Bovendien kunnen genetische tests identificatie van risicogenen mogelijk maken die geassocieerd zijn met een infectie-gerelateerde klinische verslechtering van PD.

om aan te geven welke bevindingen in verband worden gebracht met langdurige of ernstigere klinische verslechtering, is een follow-up nodig door deze tests te herhalen. Bovendien, een karakterisering van de infectie, met inbegrip van de locatie en het type van infectieuze agens, zou kunnen onthullen of sommige infectie subtypes zijn meer kans om te leiden tot PD verslechtering. Een andere uitdaging kan zijn om de relatie tussen motorische verslechtering en delirium in het kader van infecties te verduidelijken. Hoewel soortgelijke pathofysiologische mechanismen ook zijn voorgesteld voor delirium 43, rijst de vraag of ze verschillende presentaties van dezelfde processen zijn of dat hun onderliggende pathofysiologie verschillend is. Rekening houdend met de cohortgrootte, studieduur en de voorgestelde tests, zal de uitvoering van een dergelijke geavanceerde studie op dit gebied enorme persoonlijke, financiële en instrumentele inspanningen vereisen.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.