Hvorfor er det motorisk forverring Av Parkinsons sykdom under systemiske infeksjoner-et hypotetisk syn

den beste innsikten i patofysiologien av motorisk forverring under infeksjoner kan komme fra akinetisk krise, selv om dette kan utløses ikke bare av infeksjoner, men også av andre faktorer som brå seponering. I en retrospektiv analyse av 675 pasienter Med Onofrj Og Thomas hadde 4 26 pasienter utviklet akutt akinesi. I 17 av dem ble infeksjoner identifisert som utløsende faktor. Et kjennetegn ved alle tilfeller var deres langvarige manglende respons på antiparkinsoniske stoffer. Interessant nok var serumnivåene av l-DOPA normale i alle tilfeller, inkludert de med tidligere infeksjoner. Denne oppfatningen utelukker malabsorpsjon som forklaring, og favoriserer andre forstyrrelser i dopaminmetabolismen eller banen som underliggende årsaker.

en forklaring på motorisk forverring under systemiske infeksjoner kan være en endret transport av dopaminerge legemidler gjennom blod-hjernebarrieren (BBB). Permeabiliteten TIL BBB er svært selektiv, og transporten av metabolitter inn i hjernen reguleres av aktive tilstrømning og efflukstransportører. På samme måte kommer l-DOPA og andre dopaminerge stoffer inn i hjernen gjennom selektive transportører, 15, 16, men kan også pumpes ut av hjernen.17 transportørens funksjon er delvis avhengig av elektrolyttgradienter over cellemembranen.17 note, forstyrret elektrolytt homeostase kan parallell systemiske infeksjoner, og er samtidig en utløsende faktor for akinetisk krise.13 Inflammatoriske cytokiner som TNF-α som slippes ut i sirkulasjonen under perifere infeksjoner, er også kjent for å endre aktiviteten og ekspresjonen av endoteltransportører ved BBB.18 interessant, cytokiner kan oppregulere uttrykket av efflukstransportører, og dermed føre til en aktiv returtransport av narkotika VED BBB.19

et endret presynaptisk (re)opptak av henholdsvis l-DOPA og dopamin, og nedsatt emballasje av nevrotransmittere i vesikler, kan være andre forklaringer. Det har vist seg at cytokiner reduserer ekspresjonen av type 2 vesikulære monoamintransportører, som er involvert i overføring av cytosolisk dopamin til vesikler.20 gjenopptaket av frigjort dopamin blir i sin tur mediert av dopamintransportører (DAT). Det er noen bevis fra in vitro-studier at dat-uttrykk er regulert av cytokiner.21 hos mennesker fører administrering AV IFN-α, et immunoregulatorisk cytokin, til økt opptak og redusert omsetning AV 18f-DOPA i striatum, og dermed sannsynligvis til redusert frigivelse av dopamin ved nerveterminalen.22 det reduserte antallet dopaminerge nevroner i PD vil tyde på at denne mekanismen kan være mindre relevant. Astrocytter, som står for nesten 50% av alle hjerneceller, uttrykker IMIDLERTID OGSÅ DAT, og de kan potensielt fungere som et relevant rom for l-DOPA som kan bli utilgjengelige under infeksjoner.23

en ytterligere forklaring kan være at systemiske infeksjoner fører til en nedregulering av dopaminergreceptorer på nevroner, noe som gjør at de ikke reagerer på dopaminerge stoffer, til tross for tilsynelatende å levere tilstrekkelig høye doser. Det er vist hos ikke-humane primater at kronisk eksponering FOR IFN-α reduserer presynaptisk D2-ekspresjon i striatum.24 Utenfor hjernen reduserer proinflammatoriske cytokiner som TNF-α og IL-6 ekspresjonen Og svekker Funksjonen Til D1-reseptorer på nyreceller.25 på samme måte er neuronal glutaminerg ampa-reseptoruttrykk også nedregulert som respons PÅ TNF-α.26 imidlertid er lite kjent om påvirkning av cytokiner på uttrykk og funksjon av postsynaptisk D2-reseptor i selve hjernen. Intriguingly har det blitt vist at pertussis toksin kan binde seg til et regulatorisk protein Av D2-reseptoren.27 selv om pertussis kan være en ganske sjelden kilde til infeksjoner hos PD-pasienter, innebærer denne observasjonen at bakterielle toksiner direkte kan påvirke hvert av de nevnte opp-eller nedstrømstrinnene i dopamin-signalveien.

oppsummert er det mange forskjellige trinn i dopaminmetabolismen, som potensielt kan målrettes av inflammatoriske cytokiner under systemiske infeksjoner.

Forbedret nevrodegenerasjon ved perifer betennelse

det er stor mengde bevis, hovedsakelig fra dyreforsøk, at dopaminerg degenerasjon og inflammatoriske prosesser er nært knyttet (gjennomgått I Studien Av Ferrari et al.28). I utgangspunktet kan perifere infeksjoner forbedre nevrodegenerasjon enten gjennom direkte toksisitet og ikke-inflammatoriske effekter av sirkulerende bakterielle toksiner eller gjennom sirkulerende cytokiner som er produsert på stedet av betennelsen. Det har vist seg at bakterielle toksiner er i stand til selektivt å skade dopaminerge nevroner gjennom inhibering av ubiquitine-proteasom-systemet, mitokondriell dysfunksjon og økt oksidativt stress, og at dopaminerg degenerasjon ble til og med økt, dersom mutasjoner i gen-pd-gener som alfa-synuclein ELLER LRRK2 var tilstede.29,30 i dyremodeller er perifer betennelse også forbundet med økt sårbarhet for lipopolysakkaridinducert degenerasjon i substantia nigra.31 Sirkulerende cytokiner som produseres i periferien under inflammatoriske prosesser (f.eks. ved urinveisinfeksjoner) kan transporteres GJENNOM BBB enten via økt BBB-permeabilitet, som sett ved systemisk inflammatorisk respons, eller via økt aktiv transport.21 i hjernen fører tilstedeværelsen av proinflammatoriske cytokiner til aktivering av hvilende microglia.28 Proinflammatoriske cytokiner kan også rekruttere monocytter, en cellepopulasjon nært relatert til microglia, fra blodet og få dem til å invadere hjernen.32 i tråd med dette har post mortem-analyse av hjernevev fra PD-pasienter avslørt tilstedeværelsen av aktiverte microglia og proinflammatoriske cytokiner i substantia nigra.33 Aktiverte mikroglia presenterer celleoverflatereseptorer som klasse II-hovedhistokompatibilitetskomplekset, og frigjør proinflammatoriske cytokiner og frie radikaler. Disse mekanismene anses i sin tur å være nært beslektet med nevrodegenerasjon i PD.28 Spennende HAR PD-pasienter med en kjent mutasjon i mitokondriale gener en mye høyere risiko for å utvikle en aketisk krise.34 Dette kan gjenspeile en høyere følsomhet for oksidativt stress og endret energitilstand under infeksjoner, i hvert fall i en bestemt subpopulasjon AV PD-pasienter. CYTOKROM-c-oksidasemangel), da det i disse forholdene også er kjent en forverring og svingning av symptomer på grunn av samtidige infeksjoner og stress.35 Med tanke på disse funnene fra mennesker og dyr, kan en ytterligere hypotese være at inflammatoriske prosesser som ligger utenfor hjernen, kan øke pågående eksisterende nevroinflammatoriske prosesser i PD, og dermed føre til en klinisk forverring med ufullstendig gjenoppretting. Konseptet med forbedret nevrodegenerasjon kan godt forklare observasjonen at PD-pasienter etter å ha lidd av en infeksjon ikke vender tilbake til sitt tidligere beste.

Fremtidsperspektiv

for å nærme seg de nevnte aspektene, vil en prospektiv kohortstudie være nødvendig. Kohorten må karakteriseres godt ved inklusjon av studier og følges opp over flere år, slik at den tidsmessige forløpet AV PD-progresjon fanges opp og enhver akselerert progresjonsrate spesifikt relatert til infeksjoner kan skilles fra’ bakgrunn ‘ progresjon. Tatt i betraktning at en infeksjon i seg selv og enhver relatert forverring av PD er en uforutsigbar og relativt sjelden hendelse,2 kohorten må være stor nok til å gi tilstrekkelig statistisk styrke.

spørsmålet om endret medisininntak kan lett nærmer seg ved å overvåke legemiddelinntaket ved dagbøker, bruk av elektroniske legemiddeldispensere eller måle 24-timers plasmanivå under infeksjonen. Videre er nøyaktig registrering av medisinering som en forstyrrende faktor viktig, da en klinisk forverring kan be utøvere eller nevrologer om å tilpasse PD-medisiner, og hele omfanget av PD-forverring kan derfor maskeres. Administrasjon av antibiotika og / eller antiinflammatoriske legemidler bør også betraktes som confounders, da de kan påvirke den naturlige løpet av en infeksjon, og som en nevrobeskyttende effekt av ikke-steroide antirheumatiske legemidler har blitt foreslått.36 Endringer i dopaminmetabolismen og signalering kan nærmer seg ved avbildningsstudier, spesielt ved merking av dopaminreseptorer og transportører med radioaktive sporstoffer FOR PET-eller SPECT-studier (dvs. (123I)-Ioflupan, (18F)-DOPA).37 Biotilgjengeligheten av dopaminerge legemidler i hjernen kan vurderes ved å måle CSF-nivåer av legemidlene eller deres metabolitter eller ved å sammenligne CSF-og plasmanivåer. For å kvantifisere omfanget av nevrodegenerasjon forbundet med perifer infeksjon, er det nødvendig med en pålitelig biomarkør for sykdomsprogresjon. Dette bringer oss imidlertid til en av DE store utfordringene I PD-forskning, da søket etter de beste biomarkørene som oppfyller kriterier som god spesifisitet og følsomhet, kostnadseffektivitet og standardisering fortsatt pågår.37 csf alfa-synuclein, tau og amyloid-beta har nylig blitt foreslått å korrelere med motorprogresjon, 38 men om DE kan fange kortsiktig forverring I PD gjenstår å se. Magnetic resonance imaging teknikker som fokuserer på den strukturelle integriteten til grå og hvit materie eller radiotracer teknikker for å merke nigrostriatal projeksjoner kan også være en mulig tilnærming til å kvantifisere sykdomsprogresjon.37 Plasma-og CSF-nivåer av proinflammatoriske cytokiner kan tjene som markører for intensiteten av den inflammatoriske reaksjonen. CSF-markører som oppløselig CD14 og spesielle pet-sporstoffer som (11C)-(R) – PK11195 eller (11c)vinpocetin kan dessuten tillate sporing av mikroglialaktivering.39-41 EN MER nylig utviklet PET tracer (11C)-DED indikerer astrocytt spredning kan også være et lovende verktøy.42 en analyse av metabolsk profil i vev med høy energiomsetning (f.eks. ved bruk av immunhistokjemi i muskelbiopsier) kan være nyttig for å avdekke endringer i mitokondriell metabolisme og økte nivåer av oksidativt stress. Videre kan genetiske tester tillate identifisering av risikogener som er forbundet med en infeksjonsrelatert klinisk forverring AV PD.

for å avdekke hvilke funn som er forbundet med langvarig eller mer alvorlig klinisk forverring, er det nødvendig med en oppfølging ved å gjenta disse testene. Videre kan en karakterisering av infeksjonen, inkludert plassering og type infeksjonsmiddel, avsløre om noen infeksjonsundertyper er mer sannsynlig å føre TIL FORVERRING AV PD. En ytterligere utfordring kan være å avklare forholdet mellom motorforringelse og delirium innenfor rammen av infeksjoner. Selv om lignende patofysiologiske mekanismer også er foreslått for delirium, 43 oppstår spørsmålet om de er forskjellige presentasjoner av de samme prosessene eller deres underliggende patofysiologi er forskjellig. Med tanke på kohortstørrelsen, studievarigheten og de foreslåtte testene, vil gjennomføringen av en slik sofistikert studie på dette feltet kreve stor personlig, økonomisk og instrumentell innsats.

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert.