全身感染時のパーキンソン病の運動悪化はなぜあるのか-仮説的見解

感染時の運動悪化の病態生理に関する最良の洞察は、無動性の危機から来るかもしれないが、これは感染症だけでなく、突然の薬物離脱などの他の要因によっても引き起こされる可能性がある。 Onofrjとトーマスによる675人の患者のレトロスペクティブ分析では、4人の26人の患者が急性無動症を発症していた。 そのうちの17では、感染症が沈殿因子として同定された。 すべての症例の特徴は、抗パーキンソン病薬に対する長期の無反応であった。 興味深いことに、l-DOPA血清レベルは、先行する感染症を含むすべての症例で正常であった。 この概念は説明として吸収不良を除外し、根底にある原因としてドーパミン代謝または経路の他の障害を支持する。

全身感染時の運動悪化についての説明の1つは、血液脳関門(BBB)を介したドーパミン作動薬の輸送の変化である可能性がある。 BBBの透過性は非常に選択的であり、代謝産物の脳への輸送は、能動的な流入および流出輸送体によって調節される。 同様に、l-DOPAおよび他のドーパミン作動性薬物は、選択的輸送体を介して脳に入るが、脳から汲み出すこともできる15、16。17輸送体の機能は、部分的には細胞膜を横切る電解質勾配に依存する。注17、乱れた電解質恒常性は、全身感染と並行していてもよく、同時に無動性の危機のための沈殿因子である。末梢感染の間に循環中に放出されるTNF−αなどの炎症性サイトカインも、BBBにおける内皮輸送体の活性および発現を変化させることが知られている。18興味深いことに、サイトカインは、このようにBBBで薬物のアクティブなリターン輸送につながる、流出トランスポーターの発現をupregulateすることができます。19

シナプス前(re)のl-DOPAとドーパミンの取り込みの変化、および神経伝達物質の小胞へのパッケージングの障害は、他の説明である可能性があります。 サイトカインは、小胞に細胞質ドーパミンを転送することに関与している2型小胞モノアミン輸送体の発現を減少させることが示されている。20放出されたドーパミンの再取り込みは、次に、ドーパミン輸送体(DAT)によって媒介される。 DAT発現がサイトカインによって調節されるというin vitro研究からのいくつかの証拠がある。ヒトでは、免疫調節性サイトカインであるIFN−αの投与は、線条体における1 8F−DOPAの増加した取り込みおよび減少した回転をもたらし、したがっておよ22PDにおけるドーパミン作動性ニューロンの数の減少は、このメカニズムがあまり関連性がない可能性があることを示唆している。 しかし、すべての脳細胞のほぼ50%を占めるアストロサイトもDATを発現し、感染時にアクセスできなくなる可能性のあるl-DOPAの関連コンパートメントとして23

さらに説明すると、全身感染はニューロン上のドーパミン作動性受容体のダウンレギュレーションをもたらし、明らかに十分に高い用量を提供するにもかかわ 非ヒト霊長類では、IFN-αへの慢性曝露が線条体におけるシナプス前D2発現を減少させることが示されている。脳外では、TNF−αおよびIL−6などの炎症誘発性サイトカインは、発現を減少させ、腎細胞上のD1受容体の機能を損なう。同様に、神経細胞のグルタミン酸作動性AMPA受容体の発現も、TNF−αに応答して下方制御される。しかし、脳自体におけるシナプス後D2受容体の発現および機能に対するサイトカインの影響についてはほとんど知られていない。 興味深いことに、百日咳毒素は、D2受容体の調節タンパク質に結合することができることが示されている。27百日咳は、PD患者における感染の非常にまれな源であるかもしれないが、この観察は、細菌毒素が直接ドーパミンシグナル伝達経路における前述の上

要約すると、ドーパミン代謝には多くの異なる段階があり、これは全身感染の間に炎症性サイトカインによって標的とされる可能性がある。

末梢炎症による神経変性の増強

主に動物研究から、ドーパミン作動性変性と炎症過程が密接に関連しているという大きな証拠がある(Ferrari et al.28). 基本的に、周辺伝染は循環の細菌の毒素の直接毒性そしてnoninflammatory効果によってまたは発火の場所で作り出された循環のcytokinesによってneurodegenerationを高めるかもしれ 細菌毒素は、ユビキチン–プロテアソーム系の阻害、ミトコンドリア機能不全、酸化ストレスの増加を通じてドーパミン作動性ニューロンを選択的に損傷することが示されており、α-シヌクレインまたはLRRK2などの遺伝子PD遺伝子の変異が存在する場合、ドーパミン作動性変性がさらに増加することが示されている。29,30動物モデルでは、末梢炎症はまた、黒質内のリポ多糖誘発変性に対する脆弱性の増加と関連している。炎症過程(例えば、尿路感染症)の間に末梢で産生される循環サイトカインは、全身性炎症応答に見られるように、増加したBBB透過性を介して、または増加した21脳では、炎症誘発性サイトカインの存在は、静止ミクログリアの活性化をもたらす。炎症性サイトカインはまた、ミクログリアと密接に関連する細胞集団である単球を血液からリクルートし、それらを脳に侵入させることができる。32これに沿って、PD患者からの脳組織の死後の分析は、黒質における活性化ミクログリアおよび炎症誘発性サイトカインの存在を明らかにした。33活性化ミクログリアは、クラスII主要組織適合性複合体などの細胞表面受容体を提示し、炎症性サイトカインおよびフリーラジカルを放出する。 これらの機構はPDにおける神経変性と密接に関連していると考えられた。28興味深いことに、ミトコンドリア遺伝子に既知の突然変異を有するPD患者は、無動性危機を発症するリスクがはるかに高い。34これは、少なくともPD患者の特定の亜集団における、感染中の酸化ストレスおよび変化したエネルギー状態に対するより高い感受性を反映し得る。 したがって、PDはミトコンドリア疾患(例えば、シトクロム-cオキシダーゼ欠乏症)と共通するいくつかの特徴を有しており、これらの状態では、相互感染およびストレスによる症状の悪化および変動もよく認識されている。35ヒトおよび動物からのこれらの知見を考慮すると、脳外に位置する炎症プロセスは、PDにおける進行中の既存の神経炎症プロセスを促進し、不完全な回復を伴う臨床的悪化につながる可能性があるというさらなる仮説が考えられる。 強化された神経変性の概念は、感染に罹患した後のPD患者が以前の最善に戻らないという観察をよく説明するかもしれない。

将来の展望

上記の側面にアプローチするためには、前向きコホート研究が必要である。 このコホートは、PD進行の時間的経過を捕捉し、感染に特異的に関連する加速された進行率を”背景”進行と区別できるように、研究の包含および数年間のフ 感染自体とそれに関連するPDの劣化は予測不可能で比較的まれな事象であることを考慮すると、2コホートは十分な統計的パワーを提供するのに十分

薬物摂取の変化の問題は、日記による薬物摂取の監視、電子薬物ディスペンサーの使用、または感染中の24時間薬物血漿レベルの測定によって容易に さらに、臨床的悪化が開業医または神経科医にPD薬を適応させるよう促す可能性があり、PD悪化の全範囲がマスクされる可能性があるため、交絡因子と 抗生物質および/または抗炎症薬の投与は、感染の自然経過に影響を与える可能性があり、非ステロイド性抗リウマチ薬の神経保護効果が示唆されているため、交絡因子としても考慮されるべきである。36ドーパミン代謝およびシグナル伝達の変化は、特にPETまたはSPECT研究(すなわち、(123I)-イオフルパン、(18F)-ドーパパ)のための放射性トレーサーでドーパミン受容体および脳内のドーパミン作動性薬物の生物学的利用能は、薬物またはその代謝産物のCSFレベルを測定するか、またはCSFおよび血漿薬物レベルを比較することに 末梢感染に関連する神経変性の程度を定量化するためには、疾患の進行のための信頼性の高いバイオマーカーが必要である。 しかし、これは、優れた特異性と感度、費用対効果、標準化などの基準を満たす最高のバイオマーカーの検索がまだ進行中であるため、PD研究における主要な37CSF α-シヌクレイン、タウおよびアミロイド-ベータは、最近、運動の進行と相関することが提案されている、38しかし、彼らはPDの短期的な劣化をキャプチャす 黒質線条体突起を標識するために灰色および白質または放射トレーサー技術の構造的完全性に焦点を当てた磁気共鳴イメージング技術は、疾患の進行を定量化するための実行可能なアプローチである可能性があります。炎症誘発性サイトカインの血漿およびCSFレベルは、炎症反応の強度のマーカーとして役立つ可能性がある。 さらに、可溶性CD1 4のようなCSFマーカーおよび(1 1C)−(R)−PK1 1 1 9 5または(1 1C)ビンポセチンのような特別なPETトレーサーは、さらに、ミクログリア活性化の追跡を可能にし39-41アストロサイト増殖を示すより最近開発されたPETトレーサー(11C)-DEDも有望なツールである可能性があります。42高エネルギー回転率を有する組織における代謝プロファイルの分析(例えば、筋肉生検における免疫組織化学の使用による)は、ミトコンドリア代謝の変 さらに、遺伝子検査は、PDの感染関連の臨床的悪化に関連するリスク遺伝子の同定を可能にすることができる。

どの所見が長期またはより重度の臨床的悪化に関連しているかを明らかにするためには、これらの検査を繰り返すことによるフォローアップが必 さらに、感染因子の位置およびタイプを含む感染の特徴付けは、いくつかの感染サブタイプがPDの悪化をもたらす可能性が高いかどうかを明らかにす さらなる課題は、感染の枠組みにおける運動悪化とせん妄との関係を明らかにすることである可能性がある。 せん妄についても同様の病態生理学的メカニズムが提案されているが、43それらが同じプロセスの異なる提示であるか、またはその根底にある病態 コホートの規模、研究期間、および提案されたテストを考慮すると、この分野でのこのような洗練された研究の実施には、個人的、財政的、および器械的努力

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