Perchè c’è il motore peggioramento della malattia di Parkinson durante le infezioni sistemiche-un ipotetico vista

I migliori intuizioni della fisiopatologia del motore deterioramento durante le infezioni che possono venire dal acinetico crisi, anche se questo può essere utilizzato non solo da infezioni, ma anche da altri fattori quali la brusca sospensione del farmaco. In un’analisi retrospettiva di 675 pazienti di Onofrj e Thomas, 4 26 pazienti avevano sviluppato acinesia acuta. In 17 di essi, le infezioni sono state identificate come fattore precipitante. Un segno distintivo di tutti i casi era la loro prolungata mancanza di risposta ai farmaci antiparkinsoniani. È interessante notare che i livelli sierici di l-DOPA erano normali in tutti i casi, compresi quelli con precedenti infezioni. Questa nozione esclude il malassorbimento come spiegazione e favorisce altri disturbi nel metabolismo o nella via della dopamina come cause sottostanti.

Una spiegazione del deterioramento motorio durante le infezioni sistemiche può essere un alterato trasporto di farmaci dopaminergici attraverso la barriera emato–encefalica (BBB). La permeabilità del BBB è altamente selettiva e il trasporto dei metaboliti nel cervello è regolato da trasportatori attivi di afflusso e efflusso. Allo stesso modo,l-DOPA e altri farmaci dopaminergici entrano nel cervello attraverso trasportatori selettivi,15, 16 ma possono anche essere pompati fuori dal cervello.17 Il funzionamento del trasportatore dipende in parte dai gradienti elettrolitici attraverso la membrana cellulare.17 Di nota, l’omeostasi disturbata dell’elettrolito può infezioni sistemiche parallele ed è simultaneamente un fattore precipitante per la crisi acinetica.13 Le citochine infiammatorie come il TNF-α rilasciate in circolazione durante le infezioni periferiche sono anche note per alterare l’attività e l’espressione dei trasportatori endoteliali alla BBB.18 È interessante notare che le citochine possono sovraregolare l’espressione dei trasportatori di efflusso, portando così a un trasporto attivo di ritorno di farmaci al BBB.19

Un alterato (ri)assorbimento presinaptico di l-DOPA e dopamina, rispettivamente, e compromissione del confezionamento dei neurotrasmettitori nelle vescicole, potrebbero essere altre spiegazioni. È stato dimostrato che le citochine riducono l’espressione dei trasportatori di monoammina vescicolare di tipo 2, che sono coinvolti nel trasferimento della dopamina citosolica nelle vescicole.20 La ricaptazione della dopamina rilasciata, a sua volta, è mediata dai trasportatori della dopamina (DAT). Ci sono alcune prove da studi in vitro che l’espressione di DAT è regolata dalle citochine.21 Nell’uomo, la somministrazione di IFN-α, una citochina immunoregolatrice, porta ad un aumento dell’assorbimento e ad una diminuzione del turnover di 18F-DOPA nello striato, e quindi probabilmente ad un ridotto rilascio di dopamina al terminale nervoso.22 Il numero ridotto di neuroni dopaminergici nella PD suggerirebbe che questo meccanismo potrebbe essere meno rilevante. Tuttavia, gli astrociti, che rappresentano quasi il 50% di tutte le cellule cerebrali, esprimono anche DAT e potrebbero potenzialmente fungere da compartimento rilevante per la l-DOPA che potrebbe diventare inaccessibile durante le infezioni.23

Un’ulteriore spiegazione potrebbe essere che le infezioni sistemiche portano a una downregolazione dei recettori dopaminergici sui neuroni, rendendoli così insensibili ai farmaci dopaminergici, nonostante apparentemente somministrino dosi sufficientemente elevate. È stato dimostrato nei primati non umani che l’esposizione cronica a IFN-α diminuisce l’espressione presinaptica D2 nello striato.24 Al di fuori del cervello, citochine proinfiammatorie come TNF-α e IL-6 diminuiscono l’espressione e compromettono la funzione dei recettori D1 sulle cellule renali.25 Similmente, l’espressione glutaminergica neuronale del ricevitore di AMPA egualmente è downregulated in risposta a TNF-α.26 Tuttavia, si sa poco sull’influenza delle citochine sull’espressione e sulla funzione del recettore D2 postsinaptico nel cervello stesso. Curiosamente, è stato dimostrato che la tossina della pertosse può legarsi a una proteina regolatrice del recettore D2.27 Sebbene la pertosse possa essere una fonte piuttosto rara di infezioni nei pazienti con PD, questa osservazione implica che le tossine batteriche possono influenzare direttamente ciascuna delle suddette fasi a monte oa valle nella via di segnalazione della dopamina.

In sintesi, ci sono molti diversi passaggi nel metabolismo della dopamina, che possono essere potenzialmente mirati da citochine infiammatorie durante le infezioni sistemiche.

Neurodegenerazione potenziata da infiammazione periferica

Vi è un ampio corpo di prove, principalmente da studi su animali, che la degenerazione dopaminergica e i processi infiammatori sono strettamente collegati (recensiti nello studio da Ferrari et al.28). Fondamentalmente, le infezioni periferiche possono migliorare la neurodegenerazione attraverso la tossicità diretta e gli effetti non infiammatori delle tossine batteriche circolanti o attraverso citochine circolanti che sono state prodotte nel sito dell’infiammazione. È stato dimostrato che le tossine batteriche sono in grado di danneggiare selettivamente i neuroni dopaminergici attraverso l’inibizione del sistema ubiquitina–proteasoma, la disfunzione mitocondriale e l’aumento dello stress ossidativo e che la degenerazione dopaminergica era addirittura aumentata, se erano presenti mutazioni nei geni del gene PD come alfa-sinucleina o LRRK2.29,30 Nei modelli animali, l’infiammazione periferica è anche associata ad una maggiore vulnerabilità alla degenerazione indotta da lipopolisaccaridi all’interno della substantia nigra.31 Le citochine circolanti prodotte nella periferia durante i processi infiammatori (ad esempio nelle infezioni del tratto urinario) possono essere trasportate attraverso la BBB o attraverso un aumento della permeabilità BBB, come si vede nelle risposte infiammatorie sistemiche, o attraverso un aumento del trasporto attivo.21 Nel cervello, la presenza di citochine proinfiammatorie porta all’attivazione della microglia quiescente.28 Le citochine proinfiammatorie possono anche reclutare monociti, una popolazione cellulare strettamente correlata alla microglia, dal sangue e farli invadere il cervello.32 In linea con ciò, l’analisi post mortem dei tessuti cerebrali dei pazienti con PD ha rivelato la presenza di microglia attivata e citochine proinfiammatorie nella substantia nigra.33 Microglia attivata presentano recettori di superficie cellulare come il complesso di istocompatibilità maggiore di classe II e rilasciano citochine proinfiammatorie e radicali liberi. Questi meccanismi, a loro volta, sono considerati strettamente correlati alla neurodegenerazione nella PD.28 Curiosamente, i pazienti con PD con una mutazione nota nei geni mitocondriali hanno un rischio molto più elevato di sviluppare una crisi acinetica.34 Ciò può riflettere una maggiore suscettibilità allo stress ossidativo e allo stato energetico alterato durante le infezioni, almeno in una particolare sottopopolazione di pazienti con PD. PD ha quindi alcune caratteristiche in comune con le malattie mitocondriali (ad esempio, deficit di citocromo-c ossidasi), come in queste condizioni un deterioramento e fluttuazione dei sintomi a causa di infezioni intercorrenti e lo stress è anche ben riconosciuto.35 Considerando questi risultati da esseri umani e animali, un’ulteriore ipotesi potrebbe essere che i processi infiammatori localizzati al di fuori del cervello possano aumentare i processi neuroinfiammatori preesistenti in corso nella PD, portando così a un deterioramento clinico con recupero incompleto. Il concetto di neurodegenerazione potenziata potrebbe spiegare l’osservazione che i pazienti con PD dopo aver sofferto di un’infezione non ritornano al loro precedente migliore.

Prospettiva futura

Per affrontare gli aspetti sopra menzionati, sarebbe necessario uno studio prospettico di coorte. La coorte deve essere ben caratterizzata all’inclusione dello studio e al follow-up per diversi anni, in modo che il decorso temporale della progressione della PD venga catturato e qualsiasi tasso di progressione accelerata specificamente correlato alle infezioni possa essere distinto dalla progressione “di fondo”. Considerando che un’infezione stessa e qualsiasi deterioramento correlato della PD è un evento imprevedibile e relativamente raro, 2 la coorte deve essere abbastanza grande da fornire una potenza statistica sufficiente.

Il problema dell’assunzione alterata di farmaci può essere facilmente affrontato monitorando l’assunzione di farmaci tramite diari, l’uso di distributori elettronici di farmaci o misurando i livelli plasmatici di farmaci 24 h durante l’infezione. Inoltre, la registrazione precisa del farmaco come fattore di confusione è essenziale, in quanto un peggioramento clinico potrebbe indurre i medici o i neurologi ad adattare i farmaci PD e la piena estensione del deterioramento della PD può quindi essere mascherata. La somministrazione di antibiotici e / o farmaci antinfiammatori dovrebbe anche essere considerata come confondente, in quanto possono influenzare il decorso naturale di un’infezione e come effetto neuroprotettivo dei farmaci antireumatici non steroidei è stato suggerito.36 I cambiamenti nel metabolismo e nella segnalazione della dopamina possono essere affrontati da studi di imaging, in particolare etichettando i recettori e i trasportatori della dopamina con traccianti radioattivi per studi PET o SPECT (cioè (123I)-Ioflupane, (18F)-DOPA).37 La biodisponibilità dei farmaci dopaminergici nel cervello può essere valutata misurando i livelli di CSF dei farmaci o dei loro metaboliti o confrontando i livelli di CSF e di farmaci plasmatici. Per quantificare l’entità della neurodegenerazione associata all’infezione periferica, è necessario un biomarcatore affidabile per la progressione della malattia. Questo, tuttavia, ci porta a una delle principali sfide nella ricerca del PD, poiché la ricerca del miglior biomarcatore che soddisfi criteri come una buona specificità e sensibilità, economicità e standardizzazione è ancora in corso.37 CSF alfa-sinucleina, tau e amiloide-beta sono stati recentemente proposti per correlare con la progressione motoria, 38 ma resta da vedere se sono in grado di catturare il deterioramento a breve termine della PD. Tecniche di risonanza magnetica concentrandosi sull’integrità strutturale della materia grigia e bianca o tecniche radiotracer per etichettare proiezioni nigrostriatal può anche essere un approccio fattibile per quantificare la progressione della malattia.37 I livelli plasmatici e CSF di citochine proinfiammatorie possono servire come marcatori per l’intensità della reazione infiammatoria. Inoltre, i marcatori CSF come CD14 solubile e traccianti PET speciali come (11C)-(R) – PK11195 o (11C) vinpocetina possono inoltre consentire il monitoraggio dell’attivazione microgliale.39-41 Un tracciante PET (11C)-DED più recentemente sviluppato che indica la proliferazione degli astrociti può anche essere uno strumento promettente.42 Un’analisi del profilo metabolico nei tessuti ad alto turnover energetico (ad esempio, utilizzando l’immunistochimica nelle biopsie muscolari) può essere utile per rivelare alterazioni del metabolismo mitocondriale e livelli aumentati di stress ossidativo. Inoltre, i test genetici possono consentire l’identificazione di geni a rischio associati a un deterioramento clinico della PD correlato all’infezione.

Al fine di rivelare quali risultati sono associati a deterioramento clinico prolungato o più grave, è necessario un follow-up ripetendo questi test. Inoltre, una caratterizzazione dell’infezione, compresa la posizione e il tipo di agente infettivo, potrebbe rivelare se alcuni sottotipi di infezione hanno maggiori probabilità di provocare un peggioramento della PD. Un’ulteriore sfida potrebbe essere quella di chiarire la relazione tra deterioramento motorio e delirio nel quadro delle infezioni. Sebbene meccanismi patofisiologici simili siano stati proposti anche per il delirio,43 sorge la domanda se siano diverse presentazioni degli stessi processi o se la loro fisiopatologia sottostante sia diversa. Tenendo conto delle dimensioni della coorte, della durata dello studio e dei test proposti, la conduzione di uno studio così sofisticato in questo campo richiederà enormi sforzi personali, finanziari e strumentali.

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