miért van motoros romlás a Parkinson-kórban szisztémás fertőzések során-hipotetikus nézet

a motoros romlás patofiziológiájának legjobb betekintése a fertőzések során az akinetikus válságból származhat, bár ezt nemcsak fertőzések, hanem más tényezők is kiválthatják, mint például a hirtelen gyógyszerelvonás. Az Onofrj és Thomas által 675 betegen végzett retrospektív analízis során 426 betegnél alakult ki akut akinesia. Közülük 17-ben fertőzéseket azonosítottak kiváltó tényezőként. Minden eset jellemzője az volt, hogy hosszan tartó nem reagáltak a Parkinson-kór elleni gyógyszerekre. Érdekes módon az l-DOPA szérumszintek minden esetben normálisak voltak, beleértve a korábbi fertőzéseket is. Ez a fogalom kizárja a malabszorpciót mint magyarázatot,és a dopamin metabolizmusának vagy útvonalának egyéb zavarait támogatja.

a szisztémás fertőzések során bekövetkező motoros romlás egyik magyarázata lehet a dopaminerg gyógyszerek megváltozott transzportja a vér–agy gáton (BBB) keresztül. A BBB permeabilitása rendkívül szelektív, és a metabolitok agyba történő szállítását aktív beáramlás és efflux transzporterek szabályozzák. Hasonlóképpen, az l-DOPA és más dopaminerg gyógyszerek szelektív transzportereken (15,16) keresztül jutnak az agyba,de az agyból is kiszivattyúzhatók.17 a transzporter működése részben a sejtmembránon átívelő elektrolit-gradiensektől függ.17 Megjegyzendő, hogy a zavart elektrolit homeosztázis párhuzamos lehet a szisztémás fertőzésekkel, és egyidejűleg az akinetikus krízis kiváltó tényezője.13 ismert, hogy a perifériás fertőzések során a keringésbe kerülő gyulladásos citokinek, mint például a TNF-ons, megváltoztatják az endothel transzporterek aktivitását és expresszióját a BBB-ben.18 érdekes módon a citokinek szabályozhatják az efflux transzporterek expresszióját, ezáltal a gyógyszerek aktív visszatérő transzportjához vezetnek a BBB-ben.19

az l-DOPA és a dopamin megváltozott preszinaptikus (újra)felvétele, valamint a neurotranszmitterek vezikulákba történő csökkent csomagolása más magyarázat lehet. Kimutatták, hogy a citokinek csökkentik a 2.típusú vezikuláris monoamin transzporterek expresszióját, amelyek részt vesznek a citoszolos dopamin vezikulákba történő átvitelében.20 a felszabadult dopamin újrafelvételét viszont dopamin transzporterek (dat) közvetítik. Az in vitro vizsgálatokból van néhány bizonyíték arra, hogy a DAT expressziót citokinek szabályozzák.21 emberben az immunszabályozó citokin, az IFN-ons alkalmazása a striatumban A 18F-DOPA fokozott felvételéhez és csökkent forgalmához vezet, és így valószínűleg a dopamin csökkent felszabadulásához vezet az idegvégződésben.22 a dopaminerg neuronok számának csökkenése a PD-ben arra utal, hogy ez a mechanizmus kevésbé releváns lehet. Azonban az asztrociták, amelyek az összes agysejt közel 50%-át teszik ki, szintén kifejezik a DAT-ot, és potenciálisan releváns rekeszként működhetnek az l-DOPA számára, amely elérhetetlenné válhat a fertőzések során.23

további magyarázat lehet, hogy a szisztémás fertőzések a dopaminerg receptorok csökkentéséhez vezetnek az idegsejteken, így nem reagálnak a dopaminerg gyógyszerekre, annak ellenére, hogy nyilvánvalóan elég nagy dózisokat adnak. Nem humán főemlősöknél kimutatták, hogy az IFN-ons krónikus expozíciója csökkenti a preszinaptikus D2 expressziót a striatumban.24 az agyon kívül a proinflammatorikus citokinek, mint például a TNF-6 és az IL-6 csökkentik a D1 receptorok expresszióját és károsítják a vesesejtek működését.25 Hasonlóképpen, a neuronális glutaminerg AMPA-receptor expressziója is csökkent a TNF-re adott válaszként-6db.26 azonban keveset tudunk a citokinek hatásáról a posztszinaptikus D2 receptor expressziójára és működésére magában az agyban. Érdekes módon kimutatták, hogy a pertussis toxin kötődhet a D2 receptor szabályozó fehérjéjéhez.27 Bár a pertussis meglehetősen ritka fertőzésforrás lehet PD betegeknél, ez a megfigyelés azt sugallja, hogy a bakteriális toxinok közvetlenül befolyásolhatják a fent említett up – vagy downstream lépéseket a dopamin-jelátviteli úton.

összefoglalva, a dopamin metabolizmusában számos különböző lépés létezik, amelyeket a gyulladásos citokinek potenciálisan megcélozhatnak szisztémás fertőzések során.

fokozott neurodegeneráció perifériás gyulladással

nagy mennyiségű bizonyíték van, főleg állatkísérletekből, hogy a dopaminerg degeneráció és a gyulladásos folyamatok szorosan kapcsolódnak egymáshoz (a Ferrari et al.28). Alapvetően a perifériás fertőzések fokozhatják a neurodegenerációt a keringő bakteriális toxinok közvetlen toxicitása és nem gyulladásos hatásai, vagy a gyulladás helyén előállított keringő citokinek révén. Kimutatták, hogy a bakteriális toxinok képesek szelektíven károsítani a dopaminerg idegsejteket az ubiquitin–proteaszóma rendszer gátlása, a mitokondriális diszfunkció és a fokozott oxidatív stressz révén, és hogy a dopaminerg degeneráció még fokozódott, ha a gén PD génjeiben, például az alfa-szinukleinben vagy az LRRK2-ben mutációk voltak jelen.29,30 állatmodellekben a perifériás gyulladás a lipopoliszacharid által kiváltott degenerációval szembeni fokozott sebezhetőséggel is társul a substantia nigra-ban.31 keringő citokinek, amelyek a periférián termelődnek gyulladásos folyamatok során (pl. húgyúti fertőzések) a BBB-n keresztül vagy megnövekedett BBB permeabilitáson keresztül szállíthatók, amint az a szisztémás gyulladásos válaszokban látható, vagy fokozott aktív transzport útján.21 az agyban a proinflammatorikus citokinek jelenléte nyugalmi mikroglia aktiválódásához vezet.28 a proinflammatorikus citokinek a vérből monocitákat, a mikrogliával közeli rokonságban álló sejtpopulációt is toborozhatnak, és behatolhatnak az agyba.32 ennek megfelelően a PD betegek agyszöveteinek post mortem analízise aktivált mikroglia és proinflammatorikus citokinek jelenlétét mutatta ki a substantia nigra-ban.33 Az aktivált mikroglia olyan sejtfelszíni receptorokat mutat be, mint a II. osztályú major hisztokompatibilitási komplex, és proinflammatorikus citokineket és szabad gyököket szabadít fel. Ezeket a mechanizmusokat viszont szorosan összefüggnek a PD neurodegenerációjával.28 érdekes módon a mitokondriális gének ismert mutációjával rendelkező PD-betegek sokkal nagyobb kockázatot jelentenek az akinetikus válság kialakulására.34 Ez a fertőzések során az oxidatív stresszre és a megváltozott energiaállapotra való nagyobb érzékenységet tükrözheti, legalábbis a PD betegek egy bizonyos alcsoportjában. A PD-nek ezért van néhány közös vonása a mitokondriális betegségekkel (pl. citokróm-C oxidáz hiány), mivel ezekben az állapotokban az interkurrens fertőzések és a stressz okozta tünetek romlása és ingadozása is jól felismerhető.35 figyelembe véve ezeket az emberekből és állatokból származó eredményeket, egy további hipotézis lehet, hogy az agyon kívüli gyulladásos folyamatok fokozhatják a folyamatban lévő, már meglévő neuroinflammatorikus folyamatokat a PD-ben, ami klinikai romláshoz vezet, hiányos gyógyulással. A fokozott neurodegeneráció fogalma jól megmagyarázhatja azt a megfigyelést, hogy a PD-betegek fertőzés után nem térnek vissza korábbi legjobbjaikhoz.

jövőbeli perspektíva

a fent említett szempontok megközelítéséhez prospektív kohorsz tanulmányra lenne szükség. A kohortot jól jellemezni kell a vizsgálat befogadásakor és több éven keresztül történő nyomon követésekor, hogy a PD progressziójának időbeli lefolyása rögzüljön, és a fertőzésekkel kapcsolatos gyorsított progresszió mértéke megkülönböztethető a háttér progressziójától. Figyelembe véve,hogy maga a fertőzés és a PD bármely kapcsolódó romlása kiszámíthatatlan és viszonylag ritka esemény, 2 a kohorsznak elég nagynak kell lennie ahhoz, hogy elegendő statisztikai erőt biztosítson.

a megváltozott gyógyszerbevitel kérdése könnyen megközelíthető a gyógyszerbevitel naplókkal történő figyelemmel kísérésével, elektronikus gyógyszeradagolók használatával vagy 24 órás gyógyszerplazma-szint mérésével a fertőzés során. Ezenkívül a gyógyszerek pontos rögzítése zavaró tényezőként elengedhetetlen, mivel a klinikai romlás arra késztetheti a gyakorlókat vagy a neurológusokat, hogy alkalmazkodjanak a PD gyógyszerekhez, ezért a PD romlásának teljes mértéke elfedhető. Az antibiotikumok és/vagy gyulladáscsökkentő gyógyszerek alkalmazását szintén zavarónak kell tekinteni, mivel befolyásolhatják a fertőzés természetes lefolyását, és a nem szteroid antireumatikus gyógyszerek neuroprotektív hatását javasolták.36 a dopamin metabolizmus és a jelátvitel változásait képalkotó vizsgálatokkal lehet megközelíteni, különösen a dopamin receptorok és transzporterek radioaktív nyomjelzőkkel történő megjelölésével PET vagy SPECT vizsgálatokhoz (azaz (123i)-Ioflupán, (18F)-DOPA).37 a dopaminerg gyógyszerek agyi biohasznosulása a gyógyszerek vagy metabolitjaik CSF-szintjének mérésével vagy a CSF és a plazma gyógyszerszintek összehasonlításával értékelhető. A perifériás fertőzéssel járó neurodegeneráció mértékének számszerűsítéséhez megbízható biomarkerre van szükség a betegség progressziójához. Ez azonban elvezet minket a PD kutatás egyik legnagyobb kihívásához, mivel a legjobb biomarker keresése, amely megfelel olyan kritériumoknak, mint a jó specifitás és érzékenység, költséghatékonyság és szabványosítás, még mindig folyamatban van.37 nemrégiben javasolták, hogy a CSF alfa-szinuklein, a tau és az amiloid-béta korreláljon a motoros progresszióval,38 de hogy képesek-e a PD rövid távú romlására, az még várat magára. A szürke és fehér anyag szerkezeti integritására összpontosító mágneses rezonancia képalkotó technikák vagy radiotracer technikák a nigrostriatális vetületek címkézésére szintén megvalósítható megközelítés lehet a betegség progressziójának számszerűsítésére.37 a proinflammatorikus citokinek plazma-és CSF-szintje a gyulladásos reakció intenzitásának markereként szolgálhat. Ezenkívül a CSF markerek, például az oldható CD14 és a speciális PET nyomjelzők, például a (11c)-(R) – PK11195 vagy a (11c) vinpocetin lehetővé tehetik a mikroglia aktiváció nyomon követését.39-41 egy újabban kifejlesztett PET nyomjelző (11C)-ded, amely az asztrocita proliferációt jelzi, szintén ígéretes eszköz lehet.42 a nagy energiaforgalmú szövetek metabolikus profiljának elemzése (például immunhisztokémia alkalmazásával izombiopsziákban) hasznos lehet a mitokondriális metabolizmus változásainak és az oxidatív stressz fokozott szintjének feltárására. Ezenkívül a genetikai tesztek lehetővé tehetik a PD fertőzéssel kapcsolatos klinikai romlásával járó kockázati gének azonosítását.

annak érdekében, hogy kiderüljön, mely eredmények kapcsolódnak a hosszan tartó vagy súlyosabb klinikai romláshoz, e vizsgálatok megismétlésével nyomon követésre van szükség. Továbbá a fertőzés jellemzése, beleértve a fertőző ágens helyét és típusát, felfedheti, hogy egyes fertőzési altípusok nagyobb valószínűséggel eredményezik-e a PD romlását. További kihívás lehet a motoros romlás és a delírium közötti kapcsolat tisztázása a fertőzések keretében. Bár hasonló patofiziológiai mechanizmusokat javasoltak a delírium esetében is, 43 felmerül a kérdés, hogy ugyanazok a folyamatok különböző bemutatói-e, vagy a mögöttes patofiziológiájuk eltérő. Figyelembe véve a kohorsz méretét, a tanulmány időtartamát és a javasolt teszteket, egy ilyen kifinomult tanulmány vezetése ezen a területen hatalmas személyes, pénzügyi és instrumentális erőfeszítéseket igényel.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.