Pourquoi y a-t-il une détérioration motrice de la maladie de Parkinson pendant les infections systémiques – une vue hypothétique

Les meilleures informations sur la physiopathologie de la détérioration motrice pendant les infections peuvent provenir de la crise akinétique, bien que cela puisse être déclenché non seulement par des infections, mais aussi par d’autres facteurs tels que le sevrage brutal du médicament. Dans une analyse rétrospective de 675 patients par Onofrj et Thomas, 4 26 patients avaient développé une akinésie aiguë. Dans 17 d’entre eux, les infections ont été identifiées comme le facteur précipitant. Une caractéristique de tous les cas était leur absence prolongée de réponse aux médicaments antiparkinsoniens. Fait intéressant, les taux sériques de l-DOPA étaient normaux dans tous les cas, y compris ceux ayant des infections précédentes. Cette notion exclut la malabsorption comme explication et favorise d’autres perturbations du métabolisme ou de la voie de la dopamine comme causes sous-jacentes.

Une explication de la détérioration motrice lors d’infections systémiques peut être un transport altéré de médicaments dopaminergiques à travers la barrière hémato–encéphalique (BBB). La perméabilité du BBB est hautement sélective et le transport des métabolites dans le cerveau est régulé par des transporteurs actifs d’influx et d’efflux. De même, la l-DOPA et d’autres médicaments dopaminergiques pénètrent dans le cerveau par des transporteurs sélectifs, 15, 16, mais peuvent également être pompés hors du cerveau.17 Le fonctionnement du transporteur dépend en partie des gradients d’électrolyte à travers la membrane cellulaire.17 Il convient de noter que l’homéostasie électrolytique perturbée peut être parallèle à des infections systémiques et est concomitamment un facteur de précipitation de la crise akinétique.13 Les cytokines inflammatoires telles que le TNF-α libérées dans la circulation lors d’infections périphériques sont également connues pour modifier l’activité et l’expression des transporteurs endothéliaux au niveau du BBB.18 Fait intéressant, les cytokines peuvent réguler à la hausse l’expression des transporteurs d’efflux, conduisant ainsi à un transport de retour actif des médicaments au niveau du BBB.19

Une (ré)absorption présynaptique altérée de la l-DOPA et de la dopamine, respectivement, et une altération de l’emballage des neurotransmetteurs dans les vésicules, pourraient être d’autres explications. Il a été montré que les cytokines réduisent l’expression des transporteurs de monoamines vésiculaires de type 2, qui sont impliqués dans le transfert de la dopamine cytosolique dans les vésicules.20 La recapture de la dopamine libérée, à son tour, est médiée par des transporteurs de dopamine (DAT). Des études in vitro montrent que l’expression du DAT est régulée par les cytokines.21 Chez l’homme, l’administration d’IFN-α, une cytokine immunorégulatrice, entraîne une augmentation de l’absorption et une diminution du renouvellement de la 18F-DOPA dans le striatum, et donc probablement une libération réduite de dopamine au niveau du terminal nerveux.22 Le nombre réduit de neurones dopaminergiques dans la MP suggère que ce mécanisme pourrait être moins pertinent. Cependant, les astrocytes, qui représentent près de 50% de toutes les cellules du cerveau, expriment également la DAT, et ils pourraient potentiellement agir comme un compartiment pertinent pour la l-DOPA qui pourrait devenir inaccessible pendant les infections.23

Une autre explication pourrait être que les infections systémiques entraînent une régulation négative des récepteurs dopaminergiques sur les neurones, les rendant ainsi insensibles aux médicaments dopaminergiques, malgré des doses apparemment suffisamment élevées. Il a été démontré chez des primates non humains que l’exposition chronique à l’IFN-α diminue l’expression présynaptique de D2 dans le striatum.24 En dehors du cerveau, les cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-α et l’IL-6 diminuent l’expression et altèrent la fonction des récepteurs D1 sur les cellules rénales.25 De même, l’expression des récepteurs AMPA glutaminergiques neuronaux est également régulée à la baisse en réponse au TNF-α.26 Cependant, on sait peu de choses sur l’influence des cytokines sur l’expression et la fonction du récepteur D2 postsynaptique dans le cerveau lui-même. Curieusement, il a été démontré que la toxine coqueluche peut se lier à une protéine régulatrice du récepteur D2.27 Bien que la coqueluche puisse être une source assez rare d’infections chez les patients atteints de MP, cette observation implique que les toxines bactériennes peuvent affecter directement chacune des étapes ascendantes ou descendantes susmentionnées de la voie de signalisation de la dopamine.

En résumé, il existe de nombreuses étapes différentes dans le métabolisme de la dopamine, qui peuvent être potentiellement ciblées par les cytokines inflammatoires lors d’infections systémiques.

neurodégénérescence accrue par une inflammation périphérique

Il existe de nombreuses preuves, principalement issues d’études animales, que la dégénérescence dopaminergique et les processus inflammatoires sont étroitement liés (examinés dans l’étude de Ferrari et al.28). Fondamentalement, les infections périphériques peuvent améliorer la neurodégénérescence soit par la toxicité directe et les effets non inflammatoires des toxines bactériennes en circulation, soit par les cytokines en circulation qui ont été produites au site de l’inflammation. Il a été démontré que les toxines bactériennes sont capables d’endommager sélectivement les neurones dopaminergiques par inhibition du système ubiquitine–protéasome, dysfonctionnement mitochondrial et augmentation du stress oxydatif et que la dégénérescence dopaminergique était même augmentée, si des mutations dans les gènes du gène PD tels que l’alpha-synucléine ou LRRK2 étaient présentes.29,30 Chez les modèles animaux, l’inflammation périphérique est également associée à une vulnérabilité accrue à la dégénérescence induite par les lipopolysaccharides au sein de la substance noire.31 Les cytokines circulantes qui sont produites à la périphérie pendant les processus inflammatoires (par exemple, dans les infections des voies urinaires) peuvent être transportées à travers la BHE soit par une perméabilité accrue à la BHE, comme on le voit dans les réponses inflammatoires systémiques, soit par un transport actif accru.21 Dans le cerveau, la présence de cytokines pro-inflammatoires entraîne l’activation d’une microglie quiescente.28 Les cytokines pro-inflammatoires peuvent également recruter des monocytes, une population cellulaire étroitement liée à la microglie, dans le sang et les faire envahir le cerveau.32 Dans cette optique, l’analyse post-mortem des tissus cérébraux de patients atteints de MP a révélé la présence de microglies activées et de cytokines pro-inflammatoires dans la substance noire.33 Les microglies activées présentent des récepteurs de surface cellulaires tels que le complexe majeur d’histocompatibilité de classe II et libèrent des cytokines pro-inflammatoires et des radicaux libres. Ces mécanismes, à leur tour, sont considérés comme étroitement liés à la neurodégénérescence dans la MP.28 Curieusement, les patients atteints de MP avec une mutation connue dans les gènes mitochondriaux ont un risque beaucoup plus élevé de développer une crise akinétique.34 Cela peut refléter une sensibilité plus élevée au stress oxydatif et une altération de l’état énergétique lors des infections, au moins dans une sous-population particulière de patients atteints de MP. La PD présente donc certaines caractéristiques communes avec les maladies mitochondriales (par exemple, le déficit en cytochrome-c oxydase), car dans ces conditions, une détérioration et une fluctuation des symptômes dues aux infections intercurrentes et au stress sont également bien reconnues.35 Compte tenu de ces résultats chez les humains et les animaux, une autre hypothèse pourrait être que les processus inflammatoires situés à l’extérieur du cerveau pourraient stimuler les processus neuroinflammatoires préexistants en cours dans la MP, conduisant ainsi à une détérioration clinique avec récupération incomplète. Le concept de neurodégénérescence améliorée pourrait bien expliquer l’observation selon laquelle les patients atteints de MP après avoir souffert d’une infection ne reviennent pas à leur meilleur niveau antérieur.

Perspective future

Pour aborder les aspects susmentionnés, une étude de cohorte prospective serait nécessaire. La cohorte doit être bien caractérisée lors de l’inclusion de l’étude et suivie sur plusieurs années, de sorte que l’évolution temporelle de la progression de la MP soit capturée et que tout taux de progression accéléré spécifiquement lié aux infections puisse être distingué de la progression “de fond”. Étant donné qu’une infection elle-même et toute détérioration connexe de la MP est un événement imprévisible et relativement peu fréquent2, la cohorte doit être suffisamment importante pour fournir une puissance statistique suffisante.

La question de la modification de la prise de médicaments peut être facilement abordée en surveillant la consommation de médicaments par des journaux intimes, en utilisant des distributeurs électroniques de médicaments ou en mesurant les taux plasmatiques de médicaments sur 24 h pendant l’infection. En outre, l’enregistrement précis des médicaments en tant que facteur de confusion est essentiel, car une aggravation clinique pourrait inciter les praticiens ou les neurologues à adapter les médicaments contre la MP et l’étendue complète de la détérioration de la MP pourrait donc être masquée. L’administration d’antibiotiques et / ou d’anti-inflammatoires doit également être considérée comme un facteur de confusion, car ils peuvent influencer l’évolution naturelle d’une infection et comme un effet neuroprotecteur des antirhumatismaux non stéroïdiens a été suggéré.36 Les modifications du métabolisme et de la signalisation de la dopamine peuvent être abordées par des études d’imagerie, en particulier en marquant les récepteurs et les transporteurs de la dopamine avec des traceurs radioactifs pour les études TEP ou SPECT (c.-à-d., (123I)-Ioflupane, (18F)-DOPA).37 La biodisponibilité des médicaments dopaminergiques dans le cerveau peut être évaluée en mesurant les niveaux de LCR des médicaments ou de leurs métabolites ou en comparant les niveaux de LCR et de médicaments plasmatiques. Pour quantifier l’étendue de la neurodégénérescence associée à une infection périphérique, un biomarqueur fiable pour la progression de la maladie est nécessaire. Cependant, cela nous amène à l’un des défis majeurs de la recherche sur la MP, car la recherche du meilleur biomarqueur répondant à des critères tels qu’une bonne spécificité et sensibilité, une rentabilité et une normalisation est toujours en cours.37 Il a été récemment proposé que l’alpha-synucléine, le tau et le bêta-amyloïde du LCR soient en corrélation avec la progression motrice 38, mais il reste à voir s’ils peuvent capturer la détérioration à court terme de la MP. Des techniques d’imagerie par résonance magnétique axées sur l’intégrité structurelle de la substance grise et blanche ou des techniques de radiotraceurs pour marquer les projections nigrostriatales peuvent également être une approche réalisable pour quantifier la progression de la maladie.37 Les taux plasmatiques et CSF de cytokines pro-inflammatoires peuvent servir de marqueurs de l’intensité de la réaction inflammatoire. De plus, des marqueurs du LCR tels que le CD14 soluble et des traceurs PET spéciaux tels que la (11C)-(R)-PK11195 ou la (11C) vinpocétine peuvent en outre permettre de suivre l’activation microgliale.39-41 Un traceur PET (11C)-DED plus récemment mis au point indiquant la prolifération des astrocytes peut également être un outil prometteur.42 Une analyse du profil métabolique dans les tissus présentant un renouvellement énergétique élevé (par exemple, en utilisant l’immunhistochimie dans les biopsies musculaires) peut être utile pour révéler des altérations du métabolisme mitochondrial et une augmentation des niveaux de stress oxydatif. De plus, les tests génétiques peuvent permettre d’identifier les gènes à risque associés à une détérioration clinique de la MP liée à l’infection.

Afin de révéler quels résultats sont associés à une détérioration clinique prolongée ou plus grave, un suivi en répétant ces tests est nécessaire. De plus, une caractérisation de l’infection, y compris l’emplacement et le type d’agent infectieux, pourrait révéler si certains sous-types d’infection sont plus susceptibles d’entraîner une aggravation de la MP. Un autre défi peut être de clarifier la relation entre la détérioration motrice et le délire dans le cadre des infections. Bien que des mécanismes physiopathologiques similaires aient également été proposés pour le délire43, la question se pose de savoir s’il s’agit de présentations différentes des mêmes processus ou si leur physiopathologie sous-jacente est différente. Compte tenu de la taille de la cohorte, de la durée de l’étude et des tests proposés, la réalisation d’une étude aussi sophistiquée dans ce domaine nécessitera d’énormes efforts personnels, financiers et instrumentaux.

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