Efficacité de l’omalizumab chez les enfants, les adolescents et les adultes souffrant d’asthme allergique sévère: une revue systématique, une méta-analyse et un appel à de nouveaux essais utilisant les lignes directrices actuelles pour l’évaluation de l’asthme sévère

Sélection de l’étude

Lignes directrices et revues systématiques

Un total de six lignes directrices cliniques et neuf revues systématiques ont été identifiées, mais aucune d’entre elles n’était transférable directement pour répondre aux questions PICO et n’a donc pas été incluse pour une analyse plus approfondie.

Littérature primaire

La recherche systématique des ECR a donné 1175 enregistrements. Après l’élimination des doublons, la présélection et l’évaluation de l’admissibilité, un total de 28 articles ont été inclus pour une analyse plus approfondie (voir fig. 1).

Fig. 1
 figure1

Organigramme de la sélection de la littérature

Adultes: Nous avons identifié 22 articles publiés examinant l’effet de l’omalizumab chez les adultes souffrant d’asthme sévère. Toutes les études avaient un placebo ou une “norme de soins” comme comparateurs. L’une des études était une analyse de sous-groupe d’un ECR sur des patients allergiques au chat.

Enfants et adolescents: Six articles ont rapporté les résultats de quatre ECR examinant l’effet de l’omalizumab chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 18 ans. Kulus et coll. était une analyse de sous-groupe chez les enfants et les adolescents souffrant d’asthme sévère de l’étude principale de Lanier et al. , qui comprenait également des cas d’asthme modérés, et Sorkness et al. était une analyse post hoc de l’âge, de la gravité de l’asthme, du schéma posologique et des biomarqueurs pré-spécifiés de l’étude de Busse et al. .

Nous avons reçu 12 documents des titulaires d’une autorisation de mise sur le marché, mais ils avaient déjà été identifiés grâce à notre recherche dans la base de données. Neuf des études étaient admissibles à l’inclusion et trois ont été exclues en raison de mauvaises populations et de la mauvaise conception de l’étude.

Caractéristiques de l’étude

Tant dans les études incluses sur des enfants, des adolescents et des adultes, les caractéristiques de l’étude variaient de manière significative entre les études incluses en ce qui concerne la conception, l’intensité de la norme de traitement de l’asthme, la durée du suivi et le nombre d’exacerbations antérieures. L’hétérogénéité des résultats a été examinée en termes de différence de caractéristiques et de conception.

Parmi les études sur des adultes, 12 études étaient des ECR en aveugle (n = 4956), trois études étaient des essais cliniques en ouvert (n = 458), deux études étaient des analyses post hoc/sous-groupes (n = 689) et quatre études étaient des extensions (n = 1508; deux études étaient des extensions du même ECR). Le suivi a duré entre 16 et 52 semaines, 7 études avec seulement de l’asthme sévère, 6 études avec seulement de l’asthme modéré. Parmi les études incluses sur les enfants et les adolescents, quatre études étaient des ECR en aveugle (n = 1551) et deux étaient des analyses post hoc / sous-groupes (n = 911). Le suivi des études variait de 17 à 104 semaines, et une étude n’incluait que des patients souffrant d’asthme sévère. Un aperçu de toutes les études incluses est présenté dans le dossier supplémentaire 1 : Annexe.

Parmi les études évaluant l’effet sur les adultes, il y avait un risque de biais pour toutes les mesures des résultats, à l’exception du taux d’abandon scolaire. Six études avaient une conception non aveugle et donc un risque élevé de biais. Les deux études les plus méthodiquement bien menées présentaient un faible risque de biais dans tous les domaines. Parmi les études évaluant l’effet sur les enfants et les adolescents, le risque de biais était généralement considéré comme faible.

Synthèse des résultats

Exacerbations

Réduction moyenne du nombre annuel d’exacerbations

Adultes: Sept ECR ont rapporté le taux d’exacerbation, mais seules cinq études avaient des données, qui pouvaient être incluses dans la méta-analyse. Ces cinq études ont porté sur un total de 2159 patients avec un suivi moyen de 37 semaines (plage de 24 à 52 semaines). Le rapport de taux (RR) pour le nombre d’exacerbations annuelles a montré un effet favorable dans le groupe omalizumab par rapport au placebo: RR 0,63 (IC à 95% 0,50; 0.79), ce qui peut se traduire par une réduction du risque absolu de 37 % (21; 50) (Fig. 2). Considérant que le patient typique souffre d’au moins deux exacerbations annuelles, la réduction absolue des exacerbations était de 0,74 (0,42; 1,00), ce qui était supérieur à la MCID prédéfinie de 25%, soit 0,5 exacerbations par an, mais l’IC à 95% chevauchait cette valeur. La qualité des preuves a été jugée très faible et l’hétérogénéité modérée (I2 = 60 %, p = 0,04).

Fig. 2
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Ratio de taux pour le taux annuel d’exacerbation chez les adultes

L’étude de Niven et al. l’hétérogénéité ajoutée à la méta-analyse, et en excluant cette étude de l’analyse, le RR était de 0,70 (0,61; 0,81), mais toujours significatif en faveur du traitement par omalizumab.

Enfants et adolescents: Quatre études ont été identifiées faisant état d’exacerbations, mais il n’a pas été possible de combiner les résultats dans une méta-analyse en raison de différences dans la présentation de la mesure des résultats et, par conséquent, les résultats sont présentés de manière narrative.

Dans l’étude de Lanier et al. 627 enfants et adolescents présentant des exacerbations d’asthme allergique modérées à sévères ont été définis comme une aggravation des symptômes nécessitant un doublement de la dose initiale de SCI et / ou un traitement de secours avec SCO ≥ 3 jours. Le risque d’exacerbation était réduit de 31% (RR 0.69) après 24 semaines de traitement par omalizumab avec un traitement stable concomitant par ICS. Pour le sous-groupe des enfants et des adolescents souffrant d’asthme sévère, évalué par Kulus et al. , le RR était de 0,66 (0,44; 0,99), ce qui était considéré comme significatif sur le plan statistique et dépassait le MCID de 25%.

Sly et coll. (N = 27) n’ont trouvé aucune différence dans la fréquence des exacerbations modérées, mais au cours de la période de traitement de 5 mois, 1 sur 14 dans le groupe omalizumab (7%) et 6 sur 13 dans le groupe placebo (46%) ont connu une exacerbation sévère. Les incertitudes de ces résultats sont grandes, en raison du faible nombre d’enfants et d’adolescents inclus. Lors d’un suivi de 2 ans, aucune différence entre les deux groupes n’a été observée.

Teach et al. (N = 478) ont observé un risque plus faible d’exacerbations, défini comme une aggravation du contrôle de l’asthme nécessitant une OCS ou une hospitalisation, au cours de la période de 90 jours commençant le premier jour de l’année scolaire de chaque participant dans le sous-groupe d’enfants et d’adolescents traités selon l’étape 5 de GINA: omalizumab versus placebo, 32,6% versus 15,1%, OU 0,37). L’estimation dépasse le MCID, mais avec une grande incertitude. Aucune différence significative n’a été observée chez les enfants et les adolescents dans le traitement de l’étape 2-4 de GINA.

Dans l’étude de Busse et al. en incluant 419 enfants et adolescents, la proportion d’enfants et d’adolescents qui ont connu 1 exacerbation ou plus définie comme un besoin d’OCS, d’hospitalisation ou les deux au cours de la période d’étude de 60 semaines était de 30,3% dans le groupe omalizumab par rapport à 48,8% dans le groupe placebo. Cela a dépassé le MCID de 10%, mais l’IC à 95% chevauchait cette valeur.

Nombre de patients présentant 0 exacerbation par an

Adultes: Au total, 12 ECR comprenant 4482 patients ont été inclus dans la méta-analyse, montrant une amélioration relative de 1,11 (IC à 95% 1,06; 1,17) sur le pourcentage de patients présentant 0 exacerbation en faveur du groupe omalizumab (Fig. 3). La différence absolue était de 8,2%-points (IC à 95% 5,2; 10,4) par rapport au placebo, ce qui est inférieur à la MCID de 10%-points. Les résultats peuvent être traduits à 82 sur 1000 (IC à 95% 52; 104) les personnes atteignant 0 exacerbation par an lorsqu’elles sont traitées par omalizumab sur une moyenne de 27 mois, par rapport au placebo. L’hétérogénéité était modérée (I2 = 54 %, p = 0,01) et la qualité des preuves était faible.

Fig. 3
 figure3

Ratio de risque pour le pourcentage de personnes souffrant de 0 exacerbation chez les adultes

Analyses de sous-groupes : Une analyse de sous-groupes de Busse et al. et Soler et coll. (données regroupées Massanari et al. 2009) ont montré que chez les patients adultes sensibilisés aux chats, l’omalizumab avait un effet sur le risque d’exacerbation: RR 0,50 (0,37; 0,67). Une réduction des exacerbations a également été observée chez les patients adultes, mono-sensibilisés aux chats. Aucune analyse de sous-groupe chez les enfants et les adolescents n’a été identifiée.

Utilisation de corticostéroïdes oraux (OCS)

Une seule étude sur des adultes avec un suivi de 32 semaines a été identifiée où la réduction de l’OCS était la mesure des résultats, qui était une analyse de sous-groupe prédéfinie de Bousquet et al. . L’étude n’a pas été menée en aveugle, examinant l’omalizumab (N = 59) par rapport à la “norme de soins” (N = 23), où la consommation d’OCS chez chaque patient adulte pouvait être réduite après évaluation clinique. Nous n’avons identifié aucune étude concernant le traitement de l’OCS chez les enfants et les adolescents et, par conséquent, le Comité d’experts a décidé d’inclure l’utilisation de la thérapie ICS comme mesure exploratoire post-hoc des résultats chez les enfants et les adolescents.

Réduction médiane et pourcentage de patients ayant présenté une réduction ≥ 50% de l’OCS

Adultes: Dans le groupe omalizumab, la consommation d’OCS a été réduite de 45% (SD 50.22), tandis que la consommation d’OCS dans le groupe témoin a augmenté de 18,3% (85,13) après 32 semaines de traitement (p = 0,013). Cette estimation de la différence est supérieure à la MCID de réduction de 20 %, mais il n’est pas possible d’évaluer l’incertitude, car l’IC à 95 % n’a pas été fourni. La qualité des preuves a été jugée très faible.

Pourcentage de patients ayant arrêté l’OCS

Adultes: Dans le groupe omalizumab, 19 patients sur 59 ont arrêté l’OCS, contre 3 sur 23 dans le groupe placebo, ce qui représentait une différence relative de 2,47 (IC à 95% 0,81; 7,55) en faveur de l’omalizumab. Cela a donné une différence de 19,2 % (-2,5; 85,2 %) en faveur de l’omalizumab. L’estimation n’était pas significative sur le plan statistique et est associée à un degré élevé d’incertitude. La qualité des preuves a été jugée très faible.

Traitement par corticostéroïdes par inhalation

Enfants et adolescents: La mesure des résultats post-hoc a été définie comme la proportion qui a réussi à réduire les IC de dose élevée à dose modérée avec un MCID de 15%-points.

Pour le sous-groupe souffrant d’asthme sévère de l’étude de Lanier et al. aucune différence significative dans le groupe omalizumab par rapport au groupe placebo n’a été observée. La réduction de la dose de fluticasone de l’inclusion à 52 semaines, y compris la phase d’ajustement stabile et la phase d’ajustement des stéroïdes, a montré une réduction de 2,5% dans le groupe omalizumab par rapport à 2,0% dans le groupe placebo, c’est-à-dire en dessous du MCID. Busse et coll. a montré une différence statistiquement significative à la fin de l’étude, où le groupe omalizumab versus placebo a été traité avec 663 (SE 23,3) et 771 (23,5) µg équivalent budésonide / jour, correspondant à une différence de -109 µg / jour (IC à 95% − 172; − 45), p = 0.0012. Ainsi, les deux groupes présentaient une dose modérée à la fin de l’étude et la différence entre les groupes n’était pas considérée comme pertinente sur le plan clinique. La qualité des preuves a été jugée très faible.

Fonction pulmonaire

Adultes

13 études ont été identifiées avec une estimation de l’effet de l’omalizumab sur la fonction pulmonaire; cinq études ont présenté une fonction pulmonaire avec VEVF prédit à 1%. La plupart des études ne présentaient pas suffisamment de données pour une méta-analyse. Par conséquent, les résultats des études individuelles sont présentés de manière narrative dans le dossier supplémentaire 1: Annexe. Le Comité d’experts a conclu qu’un effet globalement positif sur le VEF1 a été observé dans le groupe omalizumab, mais n’a pas atteint de pertinence clinique. La qualité des preuves a été jugée faible.

Enfants et adolescents

Dans les trois études portant sur la fonction pulmonaire, aucune différence significative n’a été observée entre le groupe omalizumab et le groupe placebo. Dans l’étude de Busse et al. la différence de VEVE1% – prévue était de 0,92 (IC à 95% – 0,81; 2,64) en faveur du groupe omalizumab, et jugée non statistiquement significative. Teach et coll. fonction pulmonaire estimée en VEVE1% – prévue à la fin de l’étude, ajustée en fonction du site et de la posologie de l’étude et n’a trouvé aucune différence significative statistique dans l’un ou l’autre groupe de traitement par GINA. La qualité des preuves a été jugée faible. Sly et coll. n’a présenté aucune estimation de l’effet sur la fonction pulmonaire, mais a conclu qu’aucune différence statistiquement significative ou cliniquement pertinente n’a été observée.

Contrôle de l’asthme

Adultes

Quatorze études ont été identifiées avec une estimation de l’effet de l’omalizumab sur le contrôle de l’asthme. La méta-analyse a été réalisée sur la base de cinq études sur 2287 patients utilisant ACQ et ACT et a montré un SMD de – 0,36 point (IC à 95% – 0,58; – 0,13) dans le groupe omalizumab par rapport au groupe placebo. Ceci était statistiquement significatif, mais inférieur au MCID de 0,5 point (Fig. 4). Une hétérogénéité importante a été observée (I2 = 85%, p < 0,0001), en particulier l’étude de Bousquet et al. 2011 y a contribué. En excluant cette étude de la méta-analyse, le SMD était − 0.23 ( − 0.32; − 0.14). La qualité des preuves a été jugée très faible. Les résultats des neuf autres études sur le contrôle de l’asthme sont décrits de manière narrative dans le fichier supplémentaire 1: Annexe.

Fig. 4
 figure4

Différence moyenne de contrôle de l’asthme (QCA) chez les adultes

Enfants et adolescents

Deux études portant sur 897 enfants ont rapporté le résultat du contrôle de l’asthme. Dans Busse et al. le contrôle de l’asthme a été évalué dans des sous-groupes d’enfants de 4 à 11 ans et d’adolescents de 12 à 20 ans, mesuré par le score C-ACT / ACT, au cours du dernier mois de suivi. Chez les enfants les plus jeunes (évalués par C-ACT), une différence entre l’omalizumab et le placebo après 48 semaines de traitement était de 0,78 point (IC à 95% de 0,21; 1,35), ce qui était statistiquement significatif, mais le MCID pour C-ACT n’est pas connu. Pour le groupe le plus âgé d’enfants et d’adolescents, une différence de 0,19 point (0,42; 0,79) a été observée, ce qui n’était pas statistiquement significatif et inférieur au MCID pour ACT de 3 points. Teach et coll. trouvé un effet similaire sur le contrôle de l’asthme mesuré par ACT et C-ACT dans les sous-groupes traités selon GINA 5 et GINA 2-4. Cependant, seulement parmi les adolescents ≥ 12 ans traités selon GINA 5, une différence statistiquement significative a été observée: 1,28 point (0,08; 2,48), mais ne dépassant pas le MCID. La qualité des preuves a été jugée très faible.

Qualité de vie

Adultes

Dix études ont été identifiées à l’aide du Questionnaire sur la qualité de vie de l’asthme (AQLQ), et quatre études comprenant 1852 patients ont été incluses dans la méta-analyse (fichier supplémentaire 1: Figure S1). Une amélioration significative chez les patients du groupe omalizumab par rapport au groupe placebo a été observée avec un MD de 0,58 point (IC à 95% 0,06; 1,11), ce qui était supérieur au MCID de 0,5. Une hétérogénéité sévère a été observée (I2 = 95%, p < 0,00001). L’étude de Rubin 2012 a contribué à l’hétérogénéité et, si elle est supprimée, la MD était de 0,29 (0,19; 0,39). La qualité des preuves a été jugée très faible.

Enfants et adolescents

Une seule étude a été identifiée, qui n’a montré aucune différence statistiquement significative de qualité de vie (QV) après 24 semaines de traitement par omalizumab et un traitement stable par ICS par rapport au placebo, mesuré avec PAQLQ. La qualité des preuves a été jugée très faible.

Taux d’abandon

Adultes

Nous n’avons inclus que les données des ECR en aveugle constituant onze études sur 4557 patients. La raison la plus fréquente d’abandon était le retrait du consentement suivi d’événements indésirables. D’autres raisons comprenaient la perte de suivi et des problèmes administratifs. La méta-analyse a montré un taux d’abandon plus élevé dans le groupe placebo par rapport au groupe omalizumab avec une réduction du risque relatif de 0,77 (IC à 95% 0,59; 1,01). Recalculés en valeurs absolues, nous avons constaté une différence de − 2,7%−point (- 4,7; -0,1) de décrochage chez l’omalizumab par rapport au groupe placebo (fichier supplémentaire 1: Figure S2a), qui était inférieure à la MCID de 10%. Nous avons trouvé une hétérogénéité modérée (I2 = 59%, p = 0,06) et la qualité des preuves était considérée comme faible.

Enfants et adolescents

Nous avons identifié cinq études dans quatre articles (l’étude de Teach et al. a été divisé en enfants et adolescents avec GINA 5 et enfants et adolescents dans GINA 2-4), comprenant 1056 enfants et adolescents. La raison la plus fréquente d’abandon chez les enfants et les adolescents était le retrait du consentement suivi d’une perte de suivi. D’autres raisons comprenaient des événements indésirables, mais aussi une anaphylaxie. Aucune différence statistiquement significative dans les taux d’abandon n’a été observée : RR 0,83 (IC à 95% 0,56; 1,22) (Fichier supplémentaire 1: Figure S2b). L’hétérogénéité a été jugée faible (I2 = 0 %, p = 0,87) et la qualité des preuves a été jugée modérée.

Événements indésirables graves (EAS)

Adultes

Nous avons inclus 13 études sur 5108 patients et n’avons trouvé aucune différence significative dans la proportion d’EAS dans le groupe omalizumab par rapport au placebo, avec un RR de 0,85 (IC à 95% 0,69; 1,04). Cette valeur a été recalculée à une valeur absolue de − 0,8 point de % (- 0,7; − 3,8) (fichier supplémentaire 1 : Figure S3a), qui n’était pas supérieure à la MCID de 5 points de %. Nous n’avons trouvé aucune hétérogénéité (I2 = 0%, p = 0,77). La qualité des preuves a été jugée faible.

Enfants et adolescents

Nous avons identifié trois papiers, comprenant 1040 patients. Nous avons trouvé un risque statistiquement significatif d’EAS inférieur dans le groupe omalizumab par rapport au placebo: RR 0,40 (IC à 95% 0,24; 0,67), ce qui était supérieur au MCID prédéfini (fichier supplémentaire 1: Figure S3b). L’hétérogénéité a été jugée faible (I2 = 0 %, p = 0,72) et la qualité des preuves a été jugée modérée.

Jours de congé de travail/d’école

Adultes

Trois études ont présenté des données sur les congés de maladie, mais aucune de ces données n’a pu être incluse dans une méta-analyse. Le Comité d’experts a conclu que les données sur les congés de maladie étaient insuffisantes et ne pouvaient pas être incluses dans l’évaluation de l’omalizumab.

Enfants et adolescents

Les congés de maladie, en termes de “jours d’école manqués” pendant 48 semaines de traitement, ont été évalués par Busse et al. montrant une différence de -0,09 jours (IC à 95% -0,18; -0,01), ce qui était inférieur au MCID de 5 jours / an. Les ” jours d’école manqués ” ont été évalués en pourcentage des 90 jours de traitement de l’étude par Teach et al. . Parmi le groupe d’enfants et d’adolescents de GINA 5, 1,4% (ET 0,36) équivalent de 1,26 jour et 3,2% (6,71) équivalent de 2,88 jours ont été observés dans le groupe omalizumab et le groupe placebo, respectivement. La différence était de 1,62 jour (− 3,83; − 1,36), ce qui est difficile à évaluer si elle est supérieure ou inférieure au seuil MCID. La qualité des preuves a été jugée modérée.

Évaluation systématique et multidimensionnelle de l’asthme sévère possible

La section “Méthodes” de tous les articles inclus a été soigneusement recherchée pour trouver des descriptions de bilan avant d’entrer dans l’étude, et / ou bilan après inclusion avant le début du traitement. Aucune étude sur des adultes, des enfants et des adolescents n’a décrit une évaluation des déclencheurs de l’asthme, de la comorbidité, des imitateurs de l’asthme, de l’observance des médicaments ou d’autres paramètres essentiels pour distinguer l’asthme difficile à traiter de l’asthme vraiment sévère.

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