omalitsumabin teho vaikeaa allergista astmaa sairastavilla lapsilla, nuorilla ja aikuisilla: systemaattinen katsaus, meta-analyysi ja kutsu uusiin tutkimuksiin käyttäen nykyisiä ohjeita vaikean astman arvioimiseksi

tutkimuksen valinta

ohjeet ja systemaattiset katsaukset

todettiin yhteensä kuusi kliinistä ohjetta ja yhdeksän systemaattista katsausta, mutta yhdelläkään näistä ei ollut suoraa siirrettävyyttä vastata Picon kysymyksiin, joten niitä ei otettu mukaan lisäanalyysiä varten.

Alkukirjallisuus

RCTs: n systemaattinen haku tuotti 1175 ennätystä. Kaksoiskappaleiden poistamisen, seulonnan ja kelpoisuusarvioinnin jälkeen jatkotutkimuksia varten sisällytettiin yhteensä 28 asiakirjaa (KS.Kuva. 1).

Kuva. 1
kuva1

Kirjallisuusvalinnan vuokaavio

Aikuiset: tunnistimme 22 julkaistua tutkimusta, joissa tutkittiin omalitsumabin vaikutusta vaikeaa astmaa sairastavilla aikuisilla . Kaikissa tutkimuksissa vertailulääkkeinä käytettiin lumelääkettä tai “standard of care” – valmistetta. Yksi tutkimuksista oli RCT: n alaryhmäanalyysi kissa-allergiapotilailla .

lapset ja nuoret: Kuudessa tutkimuksessa raportoitiin neljän RCT: n tuloksia, joissa tutkittiin omalitsumabin vaikutusta 6-18-vuotiaisiin lapsiin ja nuoriin. Kulus ym. oli alaryhmäanalyysi vaikeaa astmaa sairastavien lasten ja nuorten keskuudessa Lanier et al. , joka sisälsi myös keskivaikeat astmatapaukset, ja Sorkness et al. oli post hoc-analyysi iästä, astman vaikeusasteesta, annosteluohjelmasta ja ennalta määritellyistä biomarkkereista Busse et al: n tutkimuksesta. .

saimme myyntiluvan haltijoilta 12 paperia, mutta ne oli jo tunnistettu tietokantahaun kautta. Tutkimuksista yhdeksän kelpuutettiin mukaan ja kolme jätettiin pois väärän tutkimuspopulaation ja suunnittelun vuoksi.

tutkimusominaisuudet

sekä mukana olleissa lapsilla, nuorilla että aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa tutkimusominaisuudet vaihtelivat merkitsevästi mukana olleiden tutkimusten välillä mitoituksessa, hoitotason astman hoidon intensiteetissä, seurannan pituudessa ja aiempien pahenemisvaiheiden määrässä. Tulosten heterogeenisuutta tutkittiin ominaisuuksien ja rakenteen eroina.

aikuisilla tehdyistä tutkimuksista 12: ssa oli sokkoutettu RCT-hoito (n = 4956), kolme tutkimusta oli avoimia kliinisiä tutkimuksia (n = 458), kaksi tutkimusta oli post hoc/alaryhmäanalyysejä (n = 689) ja neljä tutkimusta oli laajennuksia (n = 1508; kaksi tutkimusta oli saman RCT: n laajennuksia ). Seuranta oli 16-52 viikkoa, 7 tutkimusta, joissa oli vain vaikea astma, 6 tutkimusta, joissa oli vain keskivaikea astma. Mukana olleista lapsilla ja nuorilla tehdyistä tutkimuksista neljässä oli sokkoutettu RCTs (n = 1551) ja kahdessa post hoc/alaryhmäanalyysi (n = 911). Tutkimusten seuranta vaihteli 17 viikon ja 104 viikon välillä, ja yhteen tutkimukseen osallistui vain vaikeaa astmaa sairastavia potilaita. Yhteenveto kaikista mukana olevista tutkimuksista esitetään lisätiedostossa 1: liite.

aikuisiin kohdistuvaa vaikutusta arvioivissa tutkimuksissa oli kaikkien tulosten vinouman riski, paitsi keskeyttäneiden osuus. Kuudessa tutkimuksessa oli sokkoutumaton rakenne ja siten suuri puolueellisuuden riski. Kahdessa menetelmällisesti hyvin toteutetussa tutkimuksessa oli pieni vinouman riski kaikilla aloilla . Lapsiin ja nuoriin kohdistuvia vaikutuksia arvioineissa tutkimuksissa vinouman riskiä pidettiin yleisesti pienenä.

tulosten synteesi

pahenemisvaiheet

pahenemisvaiheiden vuotuisen määrän keskimääräinen väheneminen

Aikuiset: seitsemän RCTs raportoi pahenemisvaiheiden määrän, mutta vain viidestä tutkimuksesta oli tietoja, jotka voitiin sisällyttää meta-analyysiin . Näissä viidessä tutkimuksessa oli yhteensä 2159 potilasta, joiden seuranta kesti keskimäärin 37 viikkoa (vaihteluväli 24-52 viikkoa). Vuotuisten pahenemisvaiheiden määrän RR-suhdeluku oli omalitsumabiryhmässä suotuisa verrattuna lumelääkkeeseen: RR 0, 63 (95%: n luottamusväli 0, 50; 0.79), joka voidaan muuntaa 37 prosentin absoluuttiseksi riskinvähennykseksi (21; 50) (Kuva. 2). Ottaen huomioon, että tyypillinen potilas kärsii vähintään kahdesta pahenemisvaiheesta vuosittain, pahenemisvaiheiden absoluuttinen väheneminen oli 0, 74 (0, 42; 1, 00), mikä oli suurempi kuin ennalta määritelty MCID 25% eli 0, 5 pahenemisvaihetta vuodessa, mutta 95%: n luottamusväli ylitti tämän arvon. Näytön laatua pidettiin hyvin heikkona ja heterogeenisuutta kohtalaisena (I2 = 60%, p = 0, 04).

Kuva. 2
kuva2

vuotuisen pahenemisnopeuden suhdeluku aikuisilla

Niven et al. meta-analyysiin lisättiin heterogeenisyys, ja kun tämä tutkimus jätettiin analyysin ulkopuolelle, RR oli 0, 70 (0, 61; 0, 81), mutta silti merkittävä omalitsumabihoidon eduksi.

lapset ja nuoret: Pahenemisvaiheista raportoitiin neljässä tutkimuksessa, mutta tuloksia ei ollut mahdollista yhdistää meta-analyysiksi, koska tulosmittarin esitystavassa oli eroja ja siksi tulokset esitetään narratiivisesti.

Lanierin ym. tutkimuksessa. mukaan lukien 627 lasta ja nuorta, joilla oli keskivaikea tai vaikea allerginen astman pahenemisvaihe, määriteltiin oireiden pahenemiseksi, joka vaati ICS-annoksen kaksinkertaistamista lähtötilanteessa ja/tai pelastushoitoa OCS ≥ 3 päivää. Pahenemisriski pieneni 31%: lla (RR 0.69) 24 viikon omalitsumabihoidon ja samanaikaisesti vakaan kortikosteroidihoidon jälkeen. Vaikeaa astmaa sairastavien lasten ja nuorten alaryhmälle, arvioi Kulus et al. , RR oli 0,66 (0,44; 0,99), mitä pidettiin tilastollisesti merkittävänä ja ylitti MCID 25%.

Sly ym. (N = 27) kohtalaisten pahenemisvaiheiden esiintymistiheydessä ei havaittu eroa, mutta 5 kuukauden hoitojakson aikana joka 14 .omalitsumabiryhmässä (7%) ja 6. 13. lumelääkeryhmässä (46%) ilmeni vakava pahenemisvaihe. Tulosten epävarmuus on suuri, koska mukana on vähän lapsia ja nuoria. Kahden vuoden seurannassa näiden kahden ryhmän välillä ei havaittu eroa.

Teach et al. (N = 478) kunkin osallistujan kouluvuoden ensimmäisenä päivänä alkaneella 90 päivän jaksolla havaittiin pienempi pahenemisvaiheiden riski (määritelty OCS: ää tai sairaalahoitoa edellyttävänä astman hallinnan huononemisena) Gina step 5-hoidon mukaisessa lasten ja nuorten alaryhmässä: omalitsumabi vs lumelääke, 32, 6% vs 15, 1% tai 0, 37). Arvio ylittää MCID: n, mutta suurella epävarmuudella. Lasten ja nuorten välillä ei havaittu merkitseviä eroja Gina step 2-4-hoidon aikana.

Busse et al: n tutkimuksessa. 419 lasta ja nuorta mukaan lukien niiden lasten ja nuorten osuus, joilla todettiin vähintään 1 pahenemisvaihe, joka määriteltiin OCS: n, sairaalahoidon tai molempien tarpeeksi 60 viikon tutkimusjakson aikana, oli 30, 3% omalitsumabiryhmässä ja 48, 8% lumelääkeryhmässä. Tämä ylitti MCID 10% – pistettä, mutta 95% CI päällekkäin tämän arvon.

niiden potilaiden määrä, joilla esiintyy 0 pahenemisvaihetta vuosittain

Aikuiset: meta-analyysissä oli mukana yhteensä 12 RCTs-hoitoa , joissa oli 4482 potilasta, mikä osoitti suhteellista paranemista 1, 11 (95%: n luottamusväli 1, 06; 1, 17) niiden potilaiden prosentuaaliseen osuuteen verrattuna, joilla esiintyi 0 pahenemisvaihetta omalitsumabiryhmän eduksi (Fig. 3). Absoluuttinen ero oli 8, 2%-pistettä (95%: n luottamusväli 5, 2; 10, 4) lumelääkkeeseen verrattuna, mikä on pienempi kuin 10%: n MCID-arvo. Tulokset voidaan kääntää 82: een 1000: sta (95% CI 52; 104) potilaat, jotka saavuttivat 0 pahenemisvaihetta vuosittain, kun heitä hoidettiin omalitsumabilla keskimäärin 27 kuukauden aikana lumelääkkeeseen verrattuna. Heterogeenisuus oli kohtalainen (I2 = 54%, p = 0, 01) ja näytön laatu heikko.

Kuva. 3
kuva3

0 pahenemisvaihetta aikuisilla kokeneiden potilaiden prosenttiosuuden riskisuhde

Alaryhmäanalyysit: alaryhmäanalyysi Busse et al. ja Soler ym. (pooled data Massanari et al. 2009) osoitti, että aikuispotilailla, jotka herkistyivät kissoille, omalitsumabi vaikutti pahenemisriskiin: RR 0, 50 (0, 37; 0, 67). Pahenemisvaiheiden vähenemistä havaittiin myös aikuispotilailla, jotka olivat monoherkistyneitä kissoille . Lapsilla ja nuorilla ei todettu alaryhmäanalyysejä.

oraalinen kortikosteroidi (OCS) käyttö

todettiin yksi aikuispotilailla tehty 32 viikon seurantatutkimus , jossa OCS: n vähenemistä pidettiin lopputuloksena. . Tutkimuksessa ei sokkouduttu, ja siinä tarkasteltiin omalitsumabia (n = 59) ja “standard of care” – tutkimusta (n = 23), jossa orgaanisella aineella pinnoitettujen orgaanisten yhdisteiden käyttöä kullakin aikuispotilaalla voitiin vähentää kliinisen arvioinnin jälkeen. Emme löytäneet tutkimuksia orgaanisella aineella pinnoitettujen terästuotteiden hoidosta lapsilla ja nuorilla, ja siksi asiantuntijakomitea päätti sisällyttää ICS-hoidon jälkihoidoksi lapsilla ja nuorilla.

niiden potilaiden mediaani, joilla OCS-arvo väheni ≥ 50%

Aikuiset: OMALITSUMABIRYHMÄSSÄ OCS-kulutus väheni 45% (SD 50.22), kun taas kontrolliryhmässä OCS-kulutus kasvoi 18, 3% (85, 13) 32 viikon hoidon jälkeen (p = 0, 013). Tämä arvio erosta on suurempi kuin MCID eli 20 prosentin vähennys, mutta epävarmuutta ei voida arvioida, koska 95 prosentin luottamusväliä ei toimitettu. Todisteiden laatua pidettiin hyvin heikkona.

niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka keskeyttivät OCS-hoidon

Aikuiset: omalitsumabiryhmässä 19 potilasta 59: stä keskeytti OCS-hoidon, kun taas plaseboryhmässä vastaava luku oli 3 potilasta 23: sta, ja suhteellinen ero oli 2, 47 (95%: n luottamusväli 0, 81; 7, 55) omalitsumabiryhmän eduksi. Ero oli 19, 2%-piste (- 2, 5; 85, 2% – piste) omalitsumabin hyväksi. Arvio ei ollut tilastollisesti merkittävä, ja siihen liittyy paljon epävarmuutta. Todisteiden laatua pidettiin hyvin heikkona.

inhaloitu kortikosteroidihoito

lapset ja nuoret: post hoc-tulos määriteltiin suhteeksi, joka saavutti ICS: n pienentämisen suuresta annoksesta kohtalaiseen annokseen MCID: n ollessa 15% – pistettä.

vaikeaa astmaa sairastavalle alaryhmälle Lanierin ym. tekemästä tutkimuksesta. omalitsumabiryhmässä ei havaittu merkitsevää eroa plaseboryhmään verrattuna. Flutikasoniannoksen pieneneminen lähtötasosta 52 viikkoon, mukaan lukien sekä stabiili-että steroidisäätövaihe, osoitti omalitsumabiryhmässä 2, 5%: n pienenemisen verrattuna plaseboryhmässä 2, 0%: iin eli MCID: n alapuolelle. Busse ym. ero oli tilastollisesti merkitsevä tutkimuksen lopussa, kun omalitsumabia ja plaseboryhmää hoidettiin annoksilla 663 (SE 23, 3) ja 771 (23, 5) µg budesonidiekvivalenttina/vrk, mikä vastaa eroa − 109 µg/vrk (95% CI − 172; – 45), p = 0.0012. Näin ollen molempien ryhmien annos oli tutkimuksen lopussa kohtalainen, eikä ryhmien välistä eroa pidetty kliinisesti merkittävänä. Todisteiden laatua pidettiin hyvin heikkona.

keuhkojen toiminta

Aikuiset

13 tutkimusta, joissa arvioitiin omalitsumabin vaikutusta keuhkojen toimintaan ; viidessä tutkimuksessa keuhkojen toiminta oli ennustettu FEV1 – prosenttisesti . Useimmista tutkimuksista ei saatu riittävästi tietoa meta-analyysiä varten. Sen vuoksi yksittäisten tutkimusten tulokset esitetään narratiivisesti lisätiedostossa 1: liite. Asiantuntijakomitea totesi, että omalitsumabiryhmässä havaittiin positiivinen kokonaisvaikutus FEV1: een, mutta sillä ei ollut kliinistä merkitystä. Todisteiden laatua pidettiin heikkona.

lapset ja nuoret

kolmessa keuhkojen toimintaa raportoineessa tutkimuksessa ei havaittu merkitsevää eroa omalitsumabi-ja plaseboryhmän välillä. Tutkimuksessa Busse et al. FEV1%: n ennustettu ero oli 0, 92 (95%: n luottamusväli-0, 81; 2, 64) omalitsumabiryhmässä, eikä sitä pidetty tilastollisesti merkitsevänä. Teach et al. arvioitu keuhkojen toiminta FEV1%: ssa-ennustettu tutkimuksen lopussa, mukautettu tutkimuskohtaan ja annokseen eikä kummassakaan Gina-hoitoryhmässä havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa. Todisteiden laatua pidettiin heikkona. Sly ym. ei esitetty arvioita vaikutuksesta keuhkojen toimintaan, mutta pääteltiin, että tilastollisesti merkitsevää tai kliinisesti merkittävää eroa ei havaittu.

astman hallinta

Aikuiset

neljässätoista tutkimuksessa arvioitiin omalitsumabin vaikutusta astman hallintaan. Meta − analyysi tehtiin viiden tutkimuksen perusteella, joihin osallistui 2287 ACQ − ja ACT − hoitoa saanutta potilasta, ja sen SMD-arvo omalitsumabiryhmässä oli-0, 36 pistettä (95%: n luottamusväli-0, 58; – 0, 13) lumelääkeryhmään verrattuna. Tämä oli tilastollisesti merkitsevää, mutta alle MCID 0,5 pistettä (Kuva. 4). Vakavaa heterogeenisuutta havaittiin (I2 = 85%, p < 0, 0001) erityisesti Bousquetin ym. tutkimuksessa. Tähän vaikutti vuosi 2011. Kun kyseinen tutkimus jätettiin meta-analyysin ulkopuolelle, SMD oli− 0.23 ( − 0.32; − 0.14). Todisteiden laatua pidettiin hyvin heikkona. Muiden yhdeksän astman hallintaa koskevan tutkimuksen tulokset on kuvattu selostavasti lisätiedostossa 1: liite.

Kuva. 4
kuva4

keskimääräinen ero astman hallinnassa (ACQ) aikuisilla

lapset ja nuoret

kahdessa tutkimuksessa, joihin osallistui 897 lasta, raportoitiin tulokset astman hallintaan. Busse et al. astman hallintaa arvioitiin 4-11-vuotiaiden lasten ja 12-20-vuotiaiden nuorten alaryhmissä C-ACT/ACT-pisteytyksellä mitattuna viimeisen seurantakuukauden aikana. Nuorimmilla lapsilla (C-ACT: lla arvioituna) omalitsumabin ja lumelääkkeen ero 48 hoitoviikon jälkeen oli 0, 78 pistettä (95%: n luottamusväli 0, 21; 1, 35), mikä oli tilastollisesti merkitsevä, mutta C-ACT: n MCID-arvoa ei tunneta. Vanhimmalla lasten ja nuorten ryhmällä havaittiin ero 0, 19 pistettä (0, 42; 0, 79), joka ei ollut tilastollisesti merkitsevä ja alle MCID: n ACT: lle 3 pistettä. Teach et al. Gina 5: n ja GINA 2-4: n mukaan hoidetuissa alaryhmissä havaittiin samanlainen vaikutus astman hallintaan ACT-ja C-ACT-mittareilla mitattuna. Kuitenkin vain yli 12-vuotiailla nuorilla, joita hoidettiin Gina 5: n mukaan, havaittiin tilastollisesti merkitsevä ero: 1, 28 pistettä (0, 08; 2, 48), mutta ei ylittänyt MCID-arvoa. Todisteiden laatua pidettiin hyvin heikkona.

elämänlaatu

Aikuiset

kymmenen tutkimusta yksilöitiin astman Elämänlaatukyselyllä (Aqlq), ja meta-analyysiin sisältyi neljä tutkimusta, joissa oli 1852 potilasta (lisätiedosto 1: kuva s1). OMALITSUMABIRYHMÄSSÄ havaittiin merkitsevää paranemista plaseboryhmään verrattuna, kun MD oli 0, 58 pistettä (95%: n luottamusväli 0, 06; 1, 11), mikä oli yli MCID: N 0, 5. Vakavaa heterogeenisuutta havaittiin (I2 = 95%, p < 0, 00001). Rubinin 2012 tekemä tutkimus vaikutti heterogeenisuuteen, ja jos se poistettiin, MD oli 0,29 (0,19; 0,39). Todisteiden laatua pidettiin hyvin heikkona.

lapset ja nuoret

havaittiin vain yksi tutkimus, jossa ei todettu tilastollisesti merkitsevää eroa elämänlaadussa (QoL) 24 viikon omalitsumabihoidon jälkeen ja vakaata ICS-hoitoa plaseboon verrattuna, mitattuna paqlq: lla . Todisteiden laatua pidettiin hyvin heikkona.

keskeyttäneiden osuus

Aikuiset

otimme mukaan vain tiedot sokkoutetuista RCT-tutkimuksista, jotka muodostavat yksitoista tutkimusta, joissa oli 4557 potilasta . Yleisin keskeyttämisen syy oli suostumuksen peruuttaminen, jota seurasi haittavaikutuksia. Muita syitä olivat muun muassa jatkotoimien häviäminen ja hallinnolliset ongelmat. Meta-analyysi osoitti omalitsumabiryhmään verrattuna suuremman keskeyttäneiden määrän lumelääkeryhmässä, ja suhteellinen riski pieneni 0, 77 (95%: n luottamusväli 0, 59; 1, 01). Uudelleenlaskettuna absoluuttisiin arvoihin löysimme-2, 7% − pisteen (−4, 7; – 0, 1) eron keskeyttämisessä omalitsumabiryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään (Lisätiedosto 1: kuva S2a), joka oli alle 10%: n MCID-arvon. Löysimme Kohtalaista heterogeenisuutta (I2 = 59%, p = 0,06) ja todisteiden laatua pidettiin heikkona.

lapset ja nuoret

tunnistimme viisi tutkimusta neljässä paperissa(Teach et al. oli jaettu lapsille ja nuorille Gina 5: llä ja lapsille ja nuorille GINA 2-4: llä ), johon kuului 1056 lasta ja nuorta. Yleisin keskeyttämisen syy lapsilla ja nuorilla oli suostumuksen peruuttaminen, jota seurasi seurannan menettäminen. Muita syitä olivat haittatapahtumat, mutta myös anafylaksia. Tilastollisesti merkitsevää eroa keskeyttäneiden määrissä ei havaittu: RR 0, 83 (95%: n luottamusväli 0, 56; 1, 22) (Lisätiedosto 1: kuva S2B). Heterogeenisuutta pidettiin alhaisena (I2 = 0%, p = 0, 87), ja näytön laatua pidettiin kohtalaisena.

vakavat haittavaikutukset (SAE)

Aikuiset

osallistuimme 13 tutkimukseen , joissa oli 5108 potilasta, emmekä havainneet merkitsevää eroa SAE: n osuudessa omalitsumabiryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna, RR oli 0, 85 (95%: n luottamusväli 0, 69; 1, 04). Tämä laskettiin uudelleen absoluuttiseksi arvoksi-0,8% − pistettä (−0,7;-3,8) (Lisätiedosto 1: kuva S3A), joka ei ollut suurempi kuin MCID 5% – pistettä. Emme löytäneet heterogeenisuutta (I2 = 0%, p = 0,77). Todisteiden laatua pidettiin heikkona.

lapset ja nuoret

tunnistimme kolme tutkimusta, joissa oli 1040 potilasta. Havaitsimme tilastollisesti merkitsevästi pienemmän SAE-riskin omalitsumabiryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna: RR 0, 40 (95%: n luottamusväli 0, 24; 0, 67), joka oli yli ennalta määritetyn MCID-arvon (Lisätiedosto 1: kuva S3B). Heterogeenisuutta pidettiin alhaisena (I2 = 0%, p = 0, 72) ja näytön laatua pidettiin kohtalaisena.

vapaapäivät työstä / koulusta

Aikuiset

kolmessa tutkimuksessa esitettiin tietoja sairauslomista , mutta yhtäkään niistä ei voitu sisällyttää meta-analyysiin. Asiantuntijakomitea katsoi, että sairauslomia koskevat tiedot olivat riittämättömät eikä niitä voitu sisällyttää omalitsumabin arviointiin.

lapset ja nuoret

sairauspoissaolot mitattuna “poissaoloina koulupäivinä” 48 hoitoviikon aikana arvioitiin Busse ym. ero oli – 0, 09 päivää (95%: n luottamusväli-0, 18; – 0, 01), mikä oli alle MCID-arvon 5 päivää/vuosi. “Koulupäivien väliin jääminen” arvioitiin prosentteina 90 hoitopäivästä Teach et al: n tutkimuksessa. . Gina 5-ryhmässä omalitsumabiryhmässä 1, 4% (SD 0, 36) vastaa 1, 26 päivää ja lumelääkeryhmässä 3, 2% (6, 71) vastaa 2, 88 päivää. Ero oli 1, 62 päivää ( − 3, 83; − 1, 36), joten on vaikea arvioida, onko se MCID-raja-arvon yläpuolella vai alapuolella. Näytön laatua pidettiin kohtalaisena.

mahdollisen vaikean astman systemaattinen, moniulotteinen arviointi

kaikkien mukana olleiden papereiden” menetelmät ” – osiosta etsittiin huolellisesti kuvaukset workupista ennen tutkimukseen osallistumista ja/tai workupista hoidon aloittamisen jälkeen. Yhdessäkään aikuisten tai lasten ja nuorten tutkimuksessa ei kuvattu arviota astman laukaisevista aineista, oheissairaudesta, astmaa jäljittelevistä aineista, lääkityksen noudattamisesta tai muista parametreista, jotka ovat välttämättömiä vaikeasti hoidettavan astman erottamiseksi todella vaikeasta astmasta.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.