miksi Parkinsonin tauti heikkenee systeemisten infektioiden aikana-hypoteettinen näkemys

paras käsitys motorisen heikkenemisen patofysiologiasta infektioiden aikana voi johtua akineettisesta kriisistä, vaikka tämä voi johtua infektioiden lisäksi myös muista tekijöistä, kuten äkillisestä lääkehoidon lopettamisesta. Onofrj: n ja Thomasin retrospektiivisessä analyysissä 675 potilaasta 4 26 potilaalla oli kehittynyt akuutti akinesia. Heistä 17: ssä tulehdukset tunnistettiin sakkaa aiheuttavaksi tekijäksi. Kaikkien tapausten tunnusmerkkinä oli niiden pitkäaikainen reagoimattomuus Parkinsonin taudin lääkkeisiin. Mielenkiintoista on, että L-dopan pitoisuudet seerumissa olivat normaalit kaikissa tapauksissa, mukaan lukien ne, joilla oli aikaisempi infektio. Tämä käsite sulkee pois imeytymishäiriö selityksenä, ja suosii muita häiriöitä dopamiinin aineenvaihduntaa tai reitin taustalla syitä.

yksi selitys motoriselle heikkenemiselle systeemisten infektioiden aikana voi olla dopaminergisten lääkkeiden muuttunut kuljetus veri–aivoesteen (BBB) läpi. BBB: n läpäisevyys on erittäin selektiivistä, ja metaboliittien kulkeutumista aivoihin säätelevät aktiiviset sisäänvirtaus-ja effluksikuljettajat. Samoin l-DOPA ja muut dopaminergiset lääkkeet tulevat aivoihin selektiivisten transporttereiden,15,16, kautta, mutta ne voidaan myös pumpata pois aivoista.17 kuljettajaproteiinin toiminta on osittain riippuvainen solukalvon elektrolyyttigradienteista.17 huomautus, elektrolyytti homeostaasi voi rinnakkainen systeemisiä infektioita, ja on samanaikaisesti saostava tekijä akineettinen kriisi.Perifeeristen infektioiden yhteydessä verenkiertoon vapautuvien Tulehdussytokiinien, kuten TNF-α: n, tiedetään myös muuttavan endoteelikuljettajien toimintaa ja ilmentymistä BBB: ssä.18 mielenkiintoista on, että sytokiinit voivat säädellä efflux-transportereiden ilmentymistä, mikä johtaa lääkkeiden aktiiviseen paluukuljetukseen BBB: ssä.

l-dopan ja dopamiinin presynaptinen uudelleenottokyky ja välittäjäaineiden heikentynyt pakkaaminen rakkuloihin voivat olla muita selityksiä. On osoitettu, että sytokiinit vähentävät tyypin 2 vesikulaaristen monoamiinikuljettajien ilmentymistä, jotka osallistuvat sytosolisen dopamiinin siirtämiseen rakkuloihin.Vapautuneen dopamiinin takaisinotto puolestaan välittyy dopamiininkuljettajien (dat) välityksellä. In vitro-tutkimuksissa on jonkin verran näyttöä siitä, että DAT: n ilmentymistä säätelevät sytokiinit.Ihmisillä immunoregulatorisen sytokiinin IFN-α: n anto johtaa 18F-dopan lisääntyneeseen kertymiseen ja vähentyneeseen vaihtuvuuteen striatumissa ja siten todennäköisesti dopamiinin vapautumisen vähenemiseen hermopäätteessä.22 dopaminergisten neuronien väheneminen PD: ssä viittaisi siihen, että tämä mekanismi voisi olla vähemmän merkityksellinen. Astrosyytit, jotka muodostavat lähes 50% kaikista aivosoluista, ilmaisevat myös DAT: tä, ja ne voisivat mahdollisesti toimia l-dopan relevanttina osastona, joka saattaa tulla saavuttamattomiin infektioiden aikana.

toinen selitys voi olla se, että systeemiset infektiot heikentävät neuronien dopaminergisten reseptorien säätelyä, jolloin ne eivät reagoi dopaminergisiin lääkkeisiin, vaikka ne ilmeisesti antavatkin riittävän suuria annoksia. Kädellisillä on osoitettu, että krooninen altistuminen IFN-α: lle vähentää presynaptista D2: n ilmentymistä striatumissa.24 aivojen ulkopuolella tulehdusta edistävät sytokiinit, kuten TNF-α ja IL-6, vähentävät munuaisten solujen ilmentymistä ja heikentävät D1-reseptorien toimintaa.25 vastaavasti hermosolun glutaminergisen AMPA-reseptorin ekspressio on myös alentunut TNF-α: n vaikutuksesta.26 sytokiinien vaikutuksesta postsynaptisen D2-reseptorin ilmentymiseen ja toimintaan itse aivoissa tiedetään kuitenkin vain vähän. Kiinnostavasti on osoitettu, että hinkuyskätoksiini voi sitoutua D2-reseptorin säätelyproteiiniin.27 vaikka hinkuyskä saattaa olla melko harvinainen infektioiden lähde PD-potilailla, tämä havainto viittaa siihen, että bakteeritoksiinit voivat vaikuttaa suoraan kuhunkin edellä mainittuihin ylös – tai loppupään vaiheisiin dopamiini-signalointireitissä.

yhteenvetona voidaan todeta, että dopamiiniaineenvaihdunnassa on monia eri vaiheita, joihin tulehdussytokiinit voivat systeemisten infektioiden aikana mahdollisesti kohdistua.

perifeerisen tulehduksen aiheuttama lisääntynyt neurodegeneraatio

pääasiassa eläinkokeista on saatu runsaasti näyttöä siitä, että dopaminerginen rappeuma ja tulehdusprosessit liittyvät läheisesti toisiinsa (tarkasteltiin Ferrarin ym.tutkimuksessa.28). Pohjimmiltaan perifeeriset infektiot voivat parantaa neurodegeneraatiota joko suoralla myrkyllisyydellä ja kiertävien bakteeritoksiinien ei-inflammatorisilla vaikutuksilla tai kiertävien sytokiinien kautta, jotka on tuotettu tulehduskohdassa. On osoitettu, että bakteeritoksiinit pystyvät selektiivisesti vahingoittamaan dopaminergisia neuroneja ubikitiini–proteasomijärjestelmän eston, mitokondrioiden toimintahäiriön ja lisääntyneen oksidatiivisen stressin kautta ja että dopaminerginen rappeutuminen oli jopa lisääntynyt, jos geenin PD-geeneissä, kuten alfasynukleiinissa tai lrrk2: ssa, oli mutaatioita.29,30 eläinmalleissa perifeeriseen tulehdukseen liittyy myös lisääntynyt alttius lipopolysakkaridin aiheuttamalle degeneraatiolle substantian nigrassa.31 kiertävät sytokiinit, joita tuotetaan periferiassa tulehdusprosessien aikana (esim.virtsatieinfektioissa), voivat kulkeutua BBB: n läpi joko lisääntyneen BBB: n läpäisevyyden kautta, kuten systeemisissä tulehdusreaktioissa nähdään, tai lisääntyneen aktiivisen kuljetuksen kautta.21 aivoissa proinflammatoristen sytokiinien läsnäolo johtaa hiljaisen mikroglian aktivoitumiseen.28 proinflammatoriset sytokiinit voivat myös värvätä verestä monosyyttejä, mikroglialle läheistä sukua olevaa solupopulaatiota, ja saada ne tunkeutumaan aivoihin.32 tämän mukaisesti PD-potilaiden aivokudosten post mortem-analyysi on paljastanut aktivoitujen mikroglia-ja proinflammatoristen sytokiinien esiintymisen substantia nigrassa.33 Aktivoitunutta mikrogliaa esiintyy solujen pintareseptoreissa, kuten luokan II tärkeimmässä histokomplikaatiokompleksissa, ja ne vapauttavat tulehdusreaktiota edistäviä sytokiineja ja vapaita radikaaleja. Näiden mekanismien puolestaan katsotaan liittyvän läheisesti NEURODEGENERAATIOON PD: ssä.28 kiehtovaa, PD-potilailla, joilla on tunnettu mutaatio mitokondrion geeneissä, on paljon suurempi riski sairastua akineettiseen kriisiin.34 tämä saattaa viitata korkeampaan alttiuteen oksidatiiviselle stressille ja energiatilan muuttumiseen infektioiden aikana, ainakin tietyllä PD-potilaiden alapopulaatiolla. PD: llä on siis joitakin yhteisiä piirteitä mitokondriosairauksien kanssa (esim.sytokromi-C-oksidaasin puutos), koska näissä olosuhteissa myös muiden infektioiden ja stressin aiheuttama oireiden heikkeneminen ja vaihtelu on hyvin tiedossa.35 kun otetaan huomioon nämä ihmisillä ja eläimillä tehdyt havainnot, toinen hypoteesi voisi olla, että aivojen ulkopuolella sijaitsevat tulehdukselliset prosessit voivat lisätä käynnissä olevia neuroinflammatorisia prosesseja PD: ssä, mikä johtaa kliiniseen heikkenemiseen ja epätäydelliseen toipumiseen. Käsite tehostettu neurodegeneraatio voi hyvinkin selittää havainnon, että PD-potilaat eivät infektion jälkeen palaa entiseen parhaimpaansa.

tulevaisuudennäkymät

edellä mainittujen näkökohtien lähestymiseksi tarvitaan prospektiivinen kohorttitutkimus. Kohortti on kuvattava hyvin tutkimukseen otettaessa ja sitä on seurattava useiden vuosien ajan, jotta PD: n etenemisen ajallinen kulku saadaan selville ja erityisesti infektioihin liittyvä nopeutunut etenemisnopeus voidaan erottaa “taustatietojen” etenemisestä. Ottaen huomioon,että itse infektio ja siihen liittyvä PD: n heikkeneminen on ennalta-arvaamaton ja suhteellisen harvinainen tapahtuma, 2 kohortin on oltava riittävän suuri, jotta tilastollinen teho riittää.

muuttunutta lääkemääräystä voidaan lähestyä helposti seuraamalla lääkkeiden saantia päiväkirjojen avulla, käyttämällä elektronisia lääkeannostelijoita tai mittaamalla 24 tunnin lääkeplasmapitoisuuksia infektion aikana. Lisäksi lääkkeiden tarkka kirjaaminen sekoittavana tekijänä on välttämätöntä, koska kliininen huononeminen saattaa saada lääkärit tai neurologit mukauttamaan PD-lääkkeitä ja PD: n heikkenemisen koko laajuus voidaan näin ollen peittää. Antibioottien ja/tai tulehduskipulääkkeiden antamista olisi myös pidettävä sekoittajina, koska ne voivat vaikuttaa infektion luonnolliseen kulkuun, ja ei-steroidisten antireumaattisten lääkkeiden neuroprotektiivisena vaikutuksena on ehdotettu.36 dopamiinin aineenvaihdunnan ja signaloinnin muutoksia voidaan lähestyä kuvantamistutkimuksilla, erityisesti merkitsemällä dopamiinireseptoreita ja kuljettajaproteiineja radioaktiivisilla merkkiaineilla PET-tai SPECT-tutkimuksissa (eli (123i) – Joflupaani, (18F) – DOPA).37 dopaminergisten lääkkeiden hyötyosuutta aivoissa voidaan arvioida mittaamalla lääkkeiden tai niiden metaboliittien aivo-selkäydinnesteen pitoisuuksia tai vertaamalla aivo-selkäydinnesteen ja plasman lääkeaineiden pitoisuuksia. Ääreisinfektioon liittyvän neurodegeneraation määrän kvantifioimiseksi tarvitaan luotettava biomarkkeri taudin etenemiseen. Tämä kuitenkin tuo meidät yhteen PD-tutkimuksen suurimmista haasteista, sillä parhaan biomarkkerin etsintä, joka täyttää kriteerit, kuten hyvän spesifisyyden ja herkkyyden, kustannustehokkuuden ja standardoinnin, on edelleen käynnissä.37 CSF: n alfasynukleiinin, tau: n ja amyloidi-beetan on äskettäin ehdotettu korreloivan motorisen etenemisen kanssa,38, mutta se, pystyvätkö ne kuvaamaan PD: n lyhytaikaista heikkenemistä, jää nähtäväksi. Magneettiresonanssikuvaustekniikat, joissa keskitytään harmaan ja valkoisen aineen rakenteelliseen eheyteen tai radiotrakerointitekniikat nigrostriataalisen ennusteen merkitsemiseen, voivat myös olla mahdollinen lähestymistapa taudin etenemisen kvantifioimiseksi.Tulehdusreaktion voimakkuuden merkkiaineina voivat olla tulehdusreaktion voimakkuus plasmassa ja aivo-selkäydinnesteessä. Lisäksi CSF-merkkiaineet, kuten liukeneva CD14 ja erityiset PET-merkkiaineet, kuten (11C)-(R) – PK11195 tai (11c)vinposetiini, voivat mahdollistaa mikrogliaalisen aktivaation seurannan.39-41 äskettäin kehitetty PET-merkkiaine (11C) – DED, joka osoittaa astrosyyttien proliferaatiota, voi myös olla lupaava työkalu.42 analyysi metabolisen Profiilin kudoksissa, joissa energian vaihtuvuus on suuri (esim.käyttämällä immunhistokemiaa lihasbiopsioissa) voi olla hyödyllistä paljastaa muutoksia mitokondrion aineenvaihduntaa ja lisääntynyt oksidatiivisen stressin. Lisäksi geenitestien avulla voidaan tunnistaa riskigeenit, jotka liittyvät infektioon liittyvään PD: n kliiniseen heikkenemiseen.

jotta voidaan paljastaa, mitkä löydökset liittyvät pitkittyneeseen tai vakavampaan kliinisen tilan huononemiseen, tarvitaan seurantaa toistamalla nämä testit. Lisäksi, Luonnehdinta infektio, mukaan lukien sijainti ja tyyppi taudinaiheuttajan, saattaa paljastaa, onko jotkut infektio alatyypit ovat todennäköisemmin johtaa PD paheneminen. Lisähaasteena voi olla selvittää motorisen heikkenemisen ja deliriumin välinen yhteys infektioiden yhteydessä. Vaikka deliriumille on ehdotettu myös samankaltaisia patofysiologisia mekanismeja, 43 herää kysymys, ovatko ne eri esityksiä samoista prosesseista vai onko niiden taustalla oleva patofysiologia erilainen. Kun otetaan huomioon kohortin koko, tutkimuksen kesto ja ehdotetut testit, tällaisen hienostuneen tutkimuksen johtaminen tällä alalla vaatii valtavia henkilökohtaisia, taloudellisia ja instrumentaalisia ponnisteluja.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.