Warum gibt es eine motorische Verschlechterung der Parkinson-Krankheit bei systemischen Infektionen – eine hypothetische Sicht

Die besten Einblicke in die Pathophysiologie der motorischen Verschlechterung bei Infektionen können aus der akinetischen Krise stammen, obwohl dies nicht nur durch Infektionen, sondern auch durch andere Faktoren wie abrupten Drogenentzug ausgelöst werden kann. In einer retrospektiven Analyse von 675 Patienten durch Onofrj und Thomas hatten 4 26 Patienten eine akute Akinesie entwickelt. In 17 von ihnen wurden Infektionen als auslösender Faktor identifiziert. Ein Kennzeichen aller Fälle war ihre anhaltende Unempfindlichkeit gegen Antiparkinson-Medikamente. Interessanterweise waren die L-DOPA-Serumspiegel in allen Fällen normal, auch bei vorangegangenen Infektionen. Dieser Begriff schließt Malabsorption als Erklärung aus und begünstigt andere Störungen im Dopaminstoffwechsel oder -weg als zugrunde liegende Ursachen.

Eine Erklärung für die motorische Verschlechterung bei systemischen Infektionen kann ein veränderter Transport von dopaminergen Arzneimitteln durch die Blut–Hirn-Schranke (BBB) sein. Die Permeabilität der BBB ist hochselektiv und der Transport von Metaboliten in das Gehirn wird durch aktive Zustrom- und Effluxtransporter reguliert. Ebenso gelangen L-DOPA und andere dopaminerge Medikamente über selektive Transporter in das Gehirn,15,16 kann aber auch aus dem Gehirn gepumpt werden.17 Die Transporterfunktion ist teilweise abhängig von Elektrolytgradienten über die Zellmembran.17 Beachten Sie, dass eine gestörte Elektrolythomöostase parallel zu systemischen Infektionen auftreten kann und gleichzeitig ein auslösender Faktor für eine akinetische Krise ist.13 Es ist auch bekannt, dass entzündliche Zytokine wie TNF-α, die bei peripheren Infektionen in den Kreislauf freigesetzt werden, die Aktivität und Expression endothelialer Transporter an der BBB verändern.18 Interessanterweise können Zytokine die Expression von Effluxtransportern hochregulieren, was zu einem aktiven Rücktransport von Medikamenten an der BBB führt.19

Eine veränderte präsynaptische (Wieder-)Aufnahme von L-DOPA bzw. Dopamin und eine gestörte Verpackung von Neurotransmittern in Vesikel könnten weitere Erklärungen sein. Es wurde gezeigt, dass Zytokine die Expression von vesikulären Monoamintransportern vom Typ 2 reduzieren, die an der Übertragung von cytosolischem Dopamin in Vesikel beteiligt sind.20 Die Wiederaufnahme von freigesetztem Dopamin wird wiederum durch Dopamintransporter (DAT) vermittelt. Es gibt einige Hinweise aus In-vitro-Studien, dass die DAT-Expression durch Zytokine reguliert wird.21 Beim Menschen führt die Verabreichung von IFN-α, einem immunregulatorischen Zytokin, zu einer erhöhten Aufnahme und einem verringerten Umsatz von 18F-DOPA im Striatum und damit wahrscheinlich zu einer verringerten Freisetzung von Dopamin am Nervenende.22 Die reduzierte Anzahl von dopaminergen Neuronen bei PD würde darauf hindeuten, dass dieser Mechanismus weniger relevant sein könnte. Astrozyten, die fast 50% aller Gehirnzellen ausmachen, exprimieren jedoch auch DAT und könnten möglicherweise als relevantes Kompartiment für L-DOPA fungieren, das bei Infektionen unzugänglich werden könnte.23

Eine weitere Erklärung könnte sein, dass systemische Infektionen zu einer Herunterregulation von dopaminergen Rezeptoren auf Neuronen führen, wodurch diese trotz scheinbar ausreichend hoher Dosen nicht auf dopaminerge Medikamente ansprechen. Bei nichtmenschlichen Primaten wurde gezeigt, dass eine chronische Exposition gegenüber IFN-α die präsynaptische D2-Expression im Striatum verringert.24 Außerhalb des Gehirns verringern proinflammatorische Zytokine wie TNF-α und IL-6 die Expression und beeinträchtigen die Funktion von D1-Rezeptoren auf Nierenzellen.25 In ähnlicher Weise wird auch die Expression des neuronalen glutaminergen AMPA-Rezeptors als Reaktion auf TNF-α herunterreguliert.26 Über den Einfluss von Zytokinen auf die Expression und Funktion des postsynaptischen D2-Rezeptors im Gehirn selbst ist jedoch wenig bekannt. Interessanterweise wurde gezeigt, dass Pertussis-Toxin an ein regulatorisches Protein des D2-Rezeptors binden kann.27 Obwohl Keuchhusten bei Parkinson-Patienten eine recht seltene Infektionsquelle sein könnte, impliziert diese Beobachtung, dass bakterielle Toxine jeden der oben genannten Auf- oder Abwärtsschritte im Dopamin-Signalweg direkt beeinflussen können.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es viele verschiedene Schritte im Dopaminstoffwechsel gibt, auf die entzündliche Zytokine bei systemischen Infektionen potenziell abzielen können.

Verstärkte Neurodegeneration durch periphere Entzündung

Es gibt zahlreiche Hinweise, hauptsächlich aus Tierversuchen, dass dopaminerge Degeneration und entzündliche Prozesse eng miteinander verbunden sind (in der Studie von Ferrari et al.28). Grundsätzlich können periphere Infektionen die Neurodegeneration entweder durch direkte Toxizität und nichtentzündliche Wirkungen zirkulierender bakterieller Toxine oder durch zirkulierende Zytokine, die am Ort der Entzündung produziert wurden, verstärken. Es wurde gezeigt, dass bakterielle Toxine in der Lage sind, dopaminerge Neuronen durch Hemmung des Ubiquitin–Proteasom-Systems, mitochondriale Dysfunktion und erhöhten oxidativen Stress selektiv zu schädigen, und dass die dopaminerge Degeneration sogar erhöht war, wenn Mutationen in Gen-PD-Genen wie Alpha-Synuclein oder LRRK2 vorhanden waren.29,30 In Tiermodellen ist eine periphere Entzündung auch mit einer erhöhten Anfälligkeit für Lipopolysaccharid-induzierte Degeneration innerhalb der Substantia nigra verbunden.31 Zirkulierende Zytokine, die bei entzündlichen Prozessen (z.B. bei Harnwegsinfektionen) in der Peripherie produziert werden, können entweder über eine erhöhte BHS-Permeabilität, wie bei systemischen Entzündungsreaktionen, oder über einen erhöhten aktiven Transport durch die BHS transportiert werden.21 Im Gehirn führt das Vorhandensein proinflammatorischer Zytokine zur Aktivierung von ruhenden Mikroglia.28 Proinflammatorische Zytokine können auch Monozyten, eine Zellpopulation, die eng mit Mikroglia verwandt ist, aus dem Blut rekrutieren und sie dazu bringen, in das Gehirn einzudringen.32 In Übereinstimmung damit haben Post-mortem-Analysen von Hirngeweben von PD-Patienten das Vorhandensein von aktivierten Mikroglia und proinflammatorischen Zytokinen in der Substantia nigra ergeben.33 Aktivierte Mikroglia präsentieren Zelloberflächenrezeptoren wie den Haupthistokompatibilitätskomplex der Klasse II und setzen proinflammatorische Zytokine und freie Radikale frei. Diese Mechanismen wiederum werden als eng mit der Neurodegeneration bei Parkinson verwandt angesehen.28 Interessanterweise haben PD-Patienten mit einer bekannten Mutation in mitochondrialen Genen ein viel höheres Risiko, eine akinetische Krise zu entwickeln.34 Dies kann eine höhere Anfälligkeit für oxidativen Stress und einen veränderten Energiezustand während Infektionen widerspiegeln, zumindest in einer bestimmten Subpopulation von PD-Patienten. PD hat daher einige Gemeinsamkeiten mit mitochondrialen Erkrankungen (z. B. Cytochrom-c-Oxidase-Mangel), da unter diesen Bedingungen eine Verschlechterung und Schwankung der Symptome aufgrund von interkurrenten Infektionen und Stress ebenfalls gut erkannt wird.35 In Anbetracht dieser Befunde von Mensch und Tier könnte eine weitere Hypothese sein, dass entzündliche Prozesse außerhalb des Gehirns laufende vorbestehende neuroinflammatorische Prozesse bei Parkinson verstärken können, was zu einer klinischen Verschlechterung mit unvollständiger Genesung führt. Das Konzept der verstärkten Neurodegeneration könnte die Beobachtung erklären, dass PD-Patienten nach einer Infektion nicht zu ihrem vorherigen Zustand zurückkehren.

Zukunftsperspektive

Um die oben genannten Aspekte anzugehen, wäre eine prospektive Kohortenstudie erforderlich. Die Kohorte muss bei Studieneinschluss und Nachbeobachtung über mehrere Jahre gut charakterisiert sein, damit der zeitliche Verlauf der PD-Progression erfasst wird und jede beschleunigte Progressionsrate, die speziell mit Infektionen zusammenhängt, von der Progression im Hintergrund unterschieden werden kann. In Anbetracht dessen, dass eine Infektion selbst und eine damit verbundene Verschlechterung der PD ein unvorhersehbares und relativ seltenes Ereignis ist,2 Die Kohorte muss groß genug sein, um eine ausreichende statistische Aussagekraft zu liefern.

Das Problem der veränderten Medikamenteneinnahme kann leicht angegangen werden, indem die Medikamenteneinnahme durch Tagebücher, die Verwendung elektronischer Medikamentenspender oder die Messung der 24-Stunden-Medikamentenplasmaspiegel während der Infektion überwacht wird. Darüber hinaus ist eine genaue Erfassung der Medikation als Störfaktor unerlässlich, da eine klinische Verschlechterung Praktiker oder Neurologen veranlassen kann, PD-Medikamente anzupassen, und das volle Ausmaß der PD-Verschlechterung kann daher maskiert werden. Die Verabreichung von Antibiotika und / oder entzündungshemmenden Arzneimitteln sollte ebenfalls als Störfaktoren angesehen werden, da sie den natürlichen Verlauf einer Infektion beeinflussen können und als neuroprotektive Wirkung von nichtsteroidalen Antirheumatika vorgeschlagen wurde.36 Veränderungen des Dopaminstoffwechsels und der Signalübertragung können durch bildgebende Untersuchungen angegangen werden, insbesondere durch Markierung von Dopaminrezeptoren und -transportern mit radioaktiven Tracern für PET- oder SPECT-Studien (d. H. (123I) -Ioflupan, (18F) -DOPA).37 Die Bioverfügbarkeit von dopaminergen Medikamenten im Gehirn kann durch Messung der Liquorspiegel der Medikamente oder ihrer Metaboliten oder durch Vergleich der LIQUOR- und Plasmadrogenspiegel beurteilt werden. Um das Ausmaß der mit einer peripheren Infektion verbundenen Neurodegeneration zu quantifizieren, ist ein zuverlässiger Biomarker für das Fortschreiten der Krankheit erforderlich. Dies bringt uns jedoch zu einer der größten Herausforderungen in der PD-Forschung, da die Suche nach dem besten Biomarker, der Kriterien wie gute Spezifität und Sensitivität, Kosteneffizienz und Standardisierung erfüllt, noch nicht abgeschlossen ist.37 Kürzlich wurde vorgeschlagen, dass CSF-Alpha-Synuclein, Tau und Amyloid-Beta mit dem motorischen Fortschreiten korrelieren,38 Ob sie jedoch eine kurzfristige Verschlechterung der PD erfassen können, bleibt abzuwarten. Magnetresonanztomographietechniken, die sich auf die strukturelle Integrität der grauen und weißen Substanz konzentrieren, oder Radiotracer-Techniken zur Markierung nigrostriataler Projektionen können ebenfalls ein praktikabler Ansatz zur Quantifizierung des Krankheitsverlaufs sein.37 Plasma- und Liquorspiegel proinflammatorischer Zytokine können als Marker für die Intensität der Entzündungsreaktion dienen. Darüber hinaus können Liquormarker wie lösliches CD14 und spezielle PET-Tracer wie (11C) – (R) -PK11195 oder (11C) Vinpocetin darüber hinaus die Verfolgung der Mikrogliaaktivierung ermöglichen.39-41 Ein kürzlich entwickelter PET-Tracer (11C) -DED, der die Proliferation von Astrozyten anzeigt, könnte ebenfalls ein vielversprechendes Werkzeug sein.42 Eine Analyse des Stoffwechselprofils in Geweben mit hohem Energieumsatz (z. B. durch Immunhistochemie in Muskelbiopsien) kann nützlich sein, um Veränderungen im mitochondrialen Stoffwechsel und erhöhten oxidativen Stress aufzudecken. Darüber hinaus können Gentests die Identifizierung von Risikogenen ermöglichen, die mit einer infektionsbedingten klinischen Verschlechterung der PD assoziiert sind.

Um festzustellen, welche Befunde mit einer längeren oder schwereren klinischen Verschlechterung verbunden sind, ist eine Nachuntersuchung durch Wiederholung dieser Tests erforderlich. Darüber hinaus könnte eine Charakterisierung der Infektion, einschließlich Ort und Art des Infektionserregers, zeigen, ob einige Infektionssubtypen eher zu einer Verschlechterung der PD führen. Eine weitere Herausforderung könnte darin bestehen, den Zusammenhang zwischen motorischer Verschlechterung und Delirium im Rahmen von Infektionen zu klären. Obwohl ähnliche pathophysiologische Mechanismen auch für das Delirium vorgeschlagen wurden,43 Es stellt sich die Frage, ob es sich um unterschiedliche Darstellungen derselben Prozesse handelt oder ob ihre zugrunde liegende Pathophysiologie unterschiedlich ist. Unter Berücksichtigung der Kohortengröße, der Studiendauer und der vorgeschlagenen Tests erfordert die Durchführung einer derart anspruchsvollen Studie auf diesem Gebiet enorme persönliche, finanzielle und instrumentelle Anstrengungen.

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