virkningen af omalisumab hos børn, unge og voksne med svær allergisk astma: en systematisk gennemgang, metaanalyse og opfordring til nye forsøg ved hjælp af nuværende retningslinjer for vurdering af svær astma

Studievalg

retningslinjer og systematiske gennemgange

i alt seks kliniske retningslinjer og ni systematiske gennemgange blev identificeret, men ingen af disse havde direkte overførbarhed til at besvare PICO-spørgsmålene og blev derfor ikke inkluderet til yderligere analyse.

primær litteratur

den systematiske søgning efter RCT ‘ er gav 1175 poster. Efter fjernelse af dubletter, screening og vurdering for støtteberettigelse i alt 28 papirer blev inkluderet til yderligere analyse (se Fig. 1).

Fig. 1
figur1

rutediagram over valg af litteratur

voksne: vi identificerede 22 offentliggjorte papirer, der undersøgte effekten af omalisumab hos voksne med svær astma . Alle undersøgelser havde placebo eller” standard for pleje ” som komparatorer. En af undersøgelserne var en undergruppeanalyse af en RCT på patienter med katteallergi .

børn og unge: Seks papirer rapporterede resultater fra fire RCT ‘ er, der undersøgte effekten af omalisumab hos børn og unge i alderen 6-18 år. Kulus et al. var en undergruppeanalyse blandt børn og unge med svær astma fra hovedundersøgelsen af Lanier et al. , som også omfattede moderate astmatilfælde og Sorkness et al. var en post hoc-analyse af alder, astma sværhedsgrad, doseringsregime, og forudspecificerede biomarkører fra undersøgelsen af Busse et al. .

vi modtog 12 papirer fra indehaverne af markedsføringstilladelsen, men de var allerede blevet identificeret gennem vores databasesøgning. Ni af undersøgelserne var berettigede til inklusion, og tre blev udelukket på grund af forkerte studiepopulationer og design.

studiekarakteristika

både i de inkluderede studier af børn, unge og voksne varierede studiekarakteristika signifikant mellem de inkluderede studier med hensyn til design, intensitet af standarden for pleje astmabehandling, opfølgningslængde og antal tidligere eksacerbationer. Heterogenitet i resultater blev undersøgt med hensyn til forskel i egenskaber og design.

blandt studier med voksne var 12 studier blindede RCT ‘ er (n = 4956), tre studier var åbne kliniske forsøg (n = 458), to studier var post hoc/undergruppeanalyser (n = 689), og fire studier var forlængelser (n = 1508; to studier var forlængelser af samme RCT ). Opfølgningen var mellem 16 og 52 uger, 7 undersøgelser med kun svær astma, 6 undersøgelser med kun moderat astma. Blandt de inkluderede studier på børn og unge var fire studier blindede RCT ‘ er (n = 1551), og to var post hoc/undergruppeanalyser (n = 911). Undersøgelserne varierede i opfølgning fra 17 til 104 uger, og en undersøgelse omfattede kun patienter med svær astma. En oversigt over alle inkluderede undersøgelser præsenteres i yderligere fil 1: Appendiks.

blandt undersøgelser, der evaluerede effekten på voksne, var der risiko for bias for alle resultatmål undtagen frafaldsprocent. Seks undersøgelser havde et ublindet design og dermed høj risiko for bias. De to mest metodisk veludførte undersøgelser havde en lav risiko for bias på alle domæner . Blandt undersøgelser, der evaluerede effekten på børn og unge, blev risikoen for bias generelt betragtet som lav.

syntese af resultater

eksacerbationer

gennemsnitlig reduktion i det årlige antal eksacerbationer

voksne: syv RCT ‘ er rapporterede eksacerbationsraten, men kun fem undersøgelser havde data, som kunne indgå i metaanalysen . Disse fem undersøgelser omfattede i alt 2159 patienter med en gennemsnitlig opfølgning på 37 uger (interval 24-52 uger). RR-forholdet (RR) for antallet af årlige eksacerbationer viste en gunstig effekt i omalisumab-gruppen sammenlignet med placebo: RR 0,63 (95% CI 0,50; 0.79), som kan oversættes til en absolut risikoreduktion på 37% (21; 50) (Fig. 2). I betragtning af at den typiske patient lider af mindst to årlige eksacerbationer, var den absolutte reduktion i eksacerbationer 0,74 (0,42; 1,00), hvilket var større end det foruddefinerede MCID på 25%, dvs.0,5 eksacerbationer om året, men 95% CI overlappede denne værdi. Evidenskvaliteten blev anset for meget lav, og heterogeniteten var moderat (I2 = 60%, p = 0,04).

Fig. 2
figur2

Rate ratio for årlig eksacerbationsrate blandt voksne

undersøgelsen af Niven et al. ved at udelukke denne undersøgelse fra analysen var RR 0,70 (0,61; 0,81), men stadig signifikant til fordel for omalisumab-behandling.

børn og unge: Fire undersøgelser blev identificeret rapportering om eksacerbationer, men det var ikke muligt at kombinere resultaterne i en metaanalyse på grund af forskelle i præsentationen af resultatmålingen, og derfor præsenteres resultaterne narrativt.

i undersøgelsen af Lanier et al. inklusive 627 børn og unge med moderat til svær allergisk astmaforværring blev defineret som en forværring af symptomer, der krævede en fordobling af baseline ICS-dosis og/eller redningsbehandling med OCS-kur 3 dage. Risikoen for forværring blev reduceret med 31% (RR 0.69) efter 24 ugers behandling med omalisumab med samtidig stabil behandling med ICS. For undergruppen af børn og unge med svær astma, vurderet af Kulus et al. , RR var 0,66 (0,44; 0,99), hvilket blev betragtet som statistisk signifikant og overgik MCID på 25%.

Sly et al. (N = 27) fandt ingen forskel i hyppigheden af moderate eksacerbationer, men i behandlingsperioden på 5 måneder oplevede 1 ud af 14 i omalisumab-gruppen (7%) og 6 ud af 13 i placebogruppen (46%) en alvorlig eksacerbation . Usikkerheden ved disse resultater er stor på grund af det lave antal inkluderede børn og unge. Ved en 2-årig opfølgning blev der ikke observeret nogen forskel mellem de to grupper.

Teach et al. (N = 478) observerede en lavere risiko for eksacerbationer, defineret som en forværring af astmakontrol, der kræver OCS eller indlæggelse, i den 90-dages periode, der begyndte på den første dag i hver deltagers skoleår i undergruppen af børn og unge behandlet i henhold til Gina trin 5: omalisumab versus placebo, 32, 6% versus 15, 1% eller 0, 37 ). Estimatet overgår MCID, men med stor usikkerhed. Der blev ikke observeret signifikante forskelle blandt børn og unge i Gina trin 2-4 behandling.

i undersøgelsen af Busse et al. inklusive 419 børn og unge var andelen af børn og unge, der oplevede 1 eller flere eksacerbationer defineret som et behov for OCS, indlæggelse eller begge inden for studieperioden på 60 uger, 30,3% i omalisumab-gruppen sammenlignet med 48,8% i placebogruppen. Dette overgik MCID på 10% – point, men 95% CI overlappede denne værdi.

antal patienter, der oplever 0 eksacerbationer årligt

voksne: i alt blev 12 RCT ‘ er bestående af 4482 patienter inkluderet i metaanalysen , hvilket viste en relativ forbedring på 1, 11 (95% CI 1, 06; 1, 17) på procentdelen af patienter, der oplevede 0 eksacerbationer til fordel for omalisumab-gruppen (Fig. 3). Den absolutte forskel var 8,2% – point (95% CI 5,2; 10,4) sammenlignet med placebo, hvilket er mindre end MCID på 10%-point. Resultaterne kan oversættes til 82 ud af 1000 (95% CI 52; 104) personer, der opnåede 0 eksacerbationer årligt, når de blev behandlet med omalisumab i gennemsnit over 27 måneder sammenlignet med placebo. Heterogeniteten var moderat (I2 = 54%, p = 0,01) og kvaliteten af evidensen var lav.

Fig. 3
figur3

risikoforhold for procentdel, der oplever 0 eksacerbationer blandt voksne

undergruppeanalyser: en undergruppeanalyse af Busse et al. og Soler et al. (samlet data Massanari et al. 2009) viste, at hos voksne patienter med sensibilisering til katte var der en effekt af omalisumab på risikoen for eksacerbation: RR 0,50 (0,37; 0,67). En reduktion af eksacerbationer blev også observeret hos voksne patienter, som var monosensitiserede over for katte . Der blev ikke identificeret nogen undergruppeanalyser hos børn og unge.

Oral kortikosteroid (OCS) brug

en enkelt undersøgelse af voksne med en 32 ugers opfølgning blev identificeret , hvor OCS-reduktion var resultatmål, som var en foruddefineret undergruppeanalyse af Bousket et al. . Undersøgelsen blev ikke blindet og undersøgte omalisumab (N = 59) vs. “standard for pleje” (N = 23), Hvor OCS-forbruget hos hver voksen patient kunne reduceres efter klinisk vurdering. Vi identificerede ingen undersøgelser vedrørende OCS-behandling hos børn og unge, og derfor besluttede ekspertudvalget at inkludere brug af ICS-terapi som et post hoc-sonderende resultatmål hos børn og unge.

Median reduktion og procentdel af patienter, der oplevede 50% reduktion af OCS

voksne: i omalisumab-gruppen blev OCS-forbruget reduceret med 45% (SD 50.22), mens OCS-forbruget i kontrolgruppen blev øget med 18,3% (85,13) efter 32 ugers behandling (p = 0,013). Dette skøn over forskellen ligger over mcid på 20% reduktion, men det er ikke muligt at vurdere usikkerheden, da 95% CI ikke blev fremlagt. Kvaliteten af beviser blev betragtet som meget lav.

procentdel af patienter, der seponerede OCS

voksne: i omalisumab-gruppen seponerede 19 ud af 59 patienter OCS sammenlignet med 3 ud af 23 i placebogruppen, hvilket tegnede sig for en relativ forskel på 2, 47 (95% CI 0, 81; 7, 55) til fordel for omalisumab. Dette gav en forskel på 19,2%-point (-2,5; 85,2%-point) til fordel for omalisumab. Estimatet var ikke statistisk signifikant og er forbundet med en stor grad af usikkerhed. Kvaliteten af beviser blev betragtet som meget lav.

Inhalationskortikosteroid (ICS) behandling

børn og unge: post hoc-resultatmålingen blev defineret som den andel, der opnåede at reducere ICS fra høj dosis til moderat dosis med et MCID på 15% – point.

for undergruppen med svær astma fra undersøgelsen af Lanier et al. der blev ikke observeret nogen signifikant forskel i omalisumab-gruppen sammenlignet med placebogruppen. Reduktionen i fluticasondosis fra baseline til 52 uger inklusive både den stabile og steroidjusteringsfasen viste en reduktion på 2, 5% i omalisumab-gruppen sammenlignet med 2, 0% i placebogruppen, dvs.under MCID. Busse et al. viste en statistisk signifikant forskel ved studiets afslutning, hvor omalisumab versus placebogruppen blev behandlet med 663 (SE 23,3) og 771 (23,5) af budesonidækvivalent/dag, svarende til en forskel på -109 af − dag (95% CI − 172; – 45), p = 0.0012. Begge grupper havde således en moderat dosis ved studiets afslutning, og forskellen mellem grupper blev ikke anset for klinisk relevant. Kvaliteten af beviser blev betragtet som meget lav.

lungefunktion

voksne

13 undersøgelser blev identificeret med estimering af effekten af omalisumab på lungefunktionen ; fem undersøgelser præsenterede lungefunktion med FEV1%- forudsagt . De fleste undersøgelser præsenterede ikke data tilstrækkeligt til en metaanalyse. Derfor præsenteres resultaterne af de enkelte undersøgelser fortællende i den supplerende fil 1: Appendiks. Ekspertudvalget konkluderede, at der blev observeret en samlet positiv effekt på FEV1 i gruppen, men ikke opnåede klinisk relevans. Kvaliteten af beviser blev betragtet som lav.

børn og unge

i de tre studier , der rapporterede lungefunktion, blev der ikke observeret nogen signifikant forskel mellem omalisumab og placebogruppen. I undersøgelsen af Busse et al. forskellen i FEV1 % – forudsagt var 0,92 (95% CI − 0,81; 2,64) til fordel for omalisumab-gruppen og blev ikke anset for statistisk signifikant. Teach et al. estimeret lungefunktion i FEV1%-forudsagt ved undersøgelsens afslutning, justeret for studiested og dosering og fandt ingen statistisk signifikant forskel i nogen af Gina-behandlingsgrupperne. Kvaliteten af beviser blev betragtet som lav. Sly et al. fremlagde ingen estimater af effekten på lungefunktionen, men konkluderede, at der ikke blev observeret nogen statistisk signifikant eller klinisk relevant forskel.

astmakontrol

voksne

fjorten studier blev identificeret med estimering af effekten af omalisumab på astmakontrol. Meta-analysen blev udført på baggrund af fem undersøgelser af 2287 patienter, der anvendte ACK og ACT, og viste en SMD på − 0,36 point (95% CI − 0,58; − 0,13) i omalisumab sammenlignet med placebogruppen. Dette var statistisk signifikant, men under MCID på 0,5 point (Fig. 4). Alvorlig heterogenitet blev observeret (I2 = 85%, p < 0,0001), hvor især undersøgelsen af Bousket et al. 2011 bidrog til dette. Ved udelukkelse af denne undersøgelse fra metaanalysen var SMD− 0.23 ( − 0.32; − 0.14). Kvaliteten af beviser blev betragtet som meget lav. Resultater fra de andre ni undersøgelser af astmakontrol er beskrevet fortællende i den ekstra fil 1: Appendiks.

Fig. 4
figur4

gennemsnitlig forskel astmakontrol (ACK) blandt voksne

børn og unge

to undersøgelser, herunder 897 børn, rapporterede resultatet astmakontrol. I Busse et al. astmakontrol blev vurderet i undergrupper af børn 4-11 år og unge 12-20 år målt ved C-ACT/ACT-score i den sidste opfølgningsmåned. Blandt de yngste børn (vurderet ved C-ACT) blev en forskel mellem omalisumab og placebo efter 48 ugers behandling rapporteret som 0,78 point (95% CI 0,21; 1,35), hvilket var statistisk signifikant, men MCID for C-ACT er ikke kendt. For den ældste gruppe af børn og unge blev der observeret en forskel på 0, 19 point (0, 42; 0, 79), hvilket ikke var statistisk signifikant og under MCID for ACT på 3 point. Teach et al. fundet en lignende effekt på astmakontrol målt ved ACT og C-ACT i undergrupperne behandlet i henhold til GINA 5 og GINA 2-4. Imidlertid blev der kun observeret en statistisk signifikant forskel blandt unge i løbet af 12 år behandlet i henhold til Gina 5: 1,28 point (0,08; 2,48), men ikke overgået MCID. Kvaliteten af beviser blev betragtet som meget lav.

livskvalitet

voksne

ti undersøgelser blev identificeret ved hjælp af spørgeskemaet om astma-livskvalitet, og fire undersøgelser omfattende 1852 patienter blev inkluderet i metaanalysen (yderligere fil 1: Figur S1). Der blev observeret en signifikant forbedring blandt patienter i omalisumab-gruppen sammenlignet med placebogruppen med en MD på 0,58 point (95% CI 0,06; 1,11), hvilket var over MCID på 0,5. Der blev observeret alvorlig heterogenitet (I2 = 95%, p < 0, 00001). Undersøgelsen af Rubin 2012 bidrog til heterogeniteten, og hvis den blev fjernet, var MD 0,29 (0,19; 0,39). Kvaliteten af beviser blev betragtet som meget lav.

børn og unge

kun en undersøgelse blev identificeret, som ikke viste nogen statistisk signifikant forskel i livskvalitet efter 24 ugers behandling og en stabil behandling med ICS sammenlignet med placebo . Kvaliteten af beviser blev betragtet som meget lav.

Frafald

voksne

vi inkluderede kun data fra de blinde RCT ‘ er, der udgør elleve undersøgelser af 4557 patienter . Den hyppigste årsag til frafald var tilbagetrækning af samtykke efterfulgt af bivirkninger. Andre grunde omfattede tabt for opfølgning og administrative problemer. Meta-analysen viste en større frafaldsrate i placebo sammenlignet med omalisumab-gruppen med en relativ risikoreduktion på 0,77 (95% CI 0,59; 1,01). Genberegnet til absolutte værdier fandt vi-2,7% − punkt (−4,7; – 0,1) forskel i Frafald i omalisumab sammenlignet med placebogruppen (yderligere fil 1: Figur S2a), som var under MCID på 10%. Vi fandt moderat heterogenitet (I2 = 59%, p = 0,06), og kvaliteten af beviser blev betragtet som lav.

børn og unge

vi identificerede fem undersøgelser i fire papirer (undersøgelsen af Teach et al. blev delt hos børn og unge med GINA 5 og børn og unge i GINA 2-4 ), der omfattede 1056 børn og unge. Den hyppigste årsag til frafald blandt børn og unge var tilbagetrækning af samtykke efterfulgt af tabt til opfølgning. Andre årsager omfattede bivirkninger, men også anafylaksi. Der blev ikke observeret nogen statistisk signifikant forskel i frafaldsrater: RR 0,83 (95% CI 0,56; 1,22) (yderligere fil 1: Figur S2b). Heterogenitet blev betragtet som lav (I2 = 0%, p = 0,87), og kvaliteten af evidens blev betragtet som moderat.

alvorlige bivirkninger (SAE)

voksne

vi inkluderede 13 undersøgelser af 5108 patienter og fandt ingen signifikant forskel i andelen af SAE i omalisumab-gruppen versus placebo med en RR på 0 , 85 (95% CI 0, 69; 1, 04). Dette blev genberegnet til en absolut værdi på-0,8% − point (−0,7;-3,8) (yderligere fil 1: Figur S3a), som ikke var større end MCID på 5% – point. Vi fandt ingen heterogenitet (I2 = 0%, p = 0,77). Kvaliteten af beviser blev betragtet som lav.

børn og unge

vi identificerede tre papirer , der omfatter 1040 patienter. RR 0,40 (95% CI 0,24; 0,67), hvilket var over det foruddefinerede MCID (yderligere fil 1: Figur S3b). Heterogenitet blev betragtet som lav (I2 = 0%, p = 0, 72), og kvaliteten af evidensen blev betragtet som moderat.

fridage fra arbejde/skole

voksne

tre undersøgelser præsenterede data om sygeorlov , men ingen af dem kunne medtages i en metaanalyse. Ekspertudvalget konkluderede, at dataene om sygefravær var utilstrækkelige og ikke kunne medtages i vurderingen af omalisumab.

børn og unge

sygefravær i form af “ubesvarede skoledage” i 48 ugers behandling blev evalueret af Busse et al. viser en forskel på -0,09 dage (95% CI -0,18; -0,01), hvilket var under MCID på 5 dage/år. “Ubesvarede skoledage” blev vurderet i procent af de 90 behandlingsdage i undersøgelsen af Teach et al. . Blandt gruppen af børn og unge i GINA 5 blev der observeret 1,4% (SD 0,36) svarende til 1,26 dage og 3,2% (6,71) svarende til 2,88 dage i hhv. Forskellen var 1,62 dage ( − 3,83; − 1,36), hvilket er vanskeligt at vurdere, om det er over eller under mcid-tærsklen. Kvaliteten af beviser blev betragtet som moderat.

systematisk, flerdimensionel vurdering af mulig svær astma

afsnittet “metoder” i alle inkluderede papirer blev omhyggeligt søgt efter beskrivelser af oparbejdning inden indtræden i undersøgelsen og/eller oparbejdning efter inkludering inden behandlingsstart. Ingen undersøgelse af hverken voksne eller børn og unge beskrev nogen vurdering af astmaudløsere, comorbiditet, astma-efterlignere, overholdelse af medicin eller andre parametre, der er vigtige for at skelne svær at behandle astma fra virkelig alvorlig astma.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.