Hvorfor er der motorisk forringelse af Parkinsons sygdom under systemiske infektioner-en hypotetisk opfattelse

den bedste indsigt i patofysiologien ved motorisk forringelse under infektioner kan komme fra den akinetiske krise, skønt dette ikke kun kan udløses af infektioner, men også af andre faktorer såsom pludselig tilbagetrækning af medikamenter. I en retrospektiv analyse af 675 patienter af Onofrj og Thomas havde 4 26 patienter udviklet akut akinesi. I 17 af dem blev infektioner identificeret som den udfældende faktor. Et kendetegn for alle tilfælde var deres langvarige manglende reaktion på antiparkinsoniske stoffer. Interessant nok var L-DOPA-serumniveauer normale i alle tilfælde, inklusive dem med tidligere infektioner. Denne opfattelse udelukker malabsorption som forklaring og favoriserer andre forstyrrelser i dopaminmetabolismen eller vejen som underliggende årsager.

en forklaring på motorisk forringelse under systemiske infektioner kan være en ændret transport af dopaminerge lægemidler gennem blod–hjernebarrieren (BBB). BBB ‘ s permeabilitet er meget selektiv, og transporten af metabolitter ind i hjernen reguleres af aktive tilstrømnings-og efflukstransportører. Ligeledes kommer l-DOPA og andre dopaminerge lægemidler ind i hjernen gennem selektive transportører,15,16, men kan også pumpes ud af hjernen.17 transportørens funktion er delvis afhængig af elektrolytgradienter på tværs af cellemembranen.17 Bemærk, forstyrret elektrolythomeostase kan parallelle systemiske infektioner og er samtidig en udfældende faktor for akinetisk krise.13 inflammatoriske cytokiner, såsom TNF-kur, der frigives i kredsløbet under perifere infektioner, er også kendt for at ændre aktiviteten og ekspressionen af endoteltransportører ved BBB.18 interessant nok kan cytokiner opregulere ekspressionen af efflukstransportører, hvilket fører til en aktiv returtransport af lægemidler ved BBB.19

en ændret presynaptisk (gen)optagelse af henholdsvis L-DOPA og dopamin og nedsat emballering af neurotransmittere i vesikler kan være andre forklaringer. Det har vist sig, at cytokiner reducerer ekspressionen af type 2 vesikulære monoamintransportører, som er involveret i overførsel af cytosolisk dopamin til vesikler.20 genoptagelsen af frigivet dopamin medieres igen af dopamintransportører (DAT). Der er nogle beviser fra in vitro-undersøgelser, at dat-ekspression reguleres af cytokiner.21 hos mennesker fører indgivelsen af IFN-Kurt, et immunregulerende cytokin, til en øget optagelse og nedsat omsætning på 18F-DOPA i striatum og dermed sandsynligvis til en reduceret frigivelse af dopamin ved nerveterminalen.22 det reducerede antal dopaminerge neuroner i PD antyder, at denne mekanisme kan være mindre relevant. Imidlertid udtrykker astrocytter, der tegner sig for næsten 50% af alle hjerneceller, også DAT, og de kan potentielt fungere som et relevant rum for l-DOPA, der kan blive utilgængelige under infektioner.23

en yderligere forklaring kan være, at systemiske infektioner fører til en nedregulering af dopaminerge receptorer på neuroner, hvilket gør dem ikke reagerer på dopaminerge lægemidler, på trods af at de tilsyneladende leverer tilstrækkeligt høje doser. Det er blevet vist hos ikke-humane primater, at kronisk eksponering for IFN-krour nedsætter presynaptisk D2-ekspression i striatum.24 uden for hjernen nedsætter proinflammatoriske cytokiner, såsom TNF-kurr og IL-6, ekspressionen og forringer funktionen af D1-receptorer på nyreceller.25 tilsvarende er neuronal glutaminerg AMPA-receptorekspression også nedreguleret som respons på TNF-kurr.26 Imidlertid vides der kun lidt om cytokines indflydelse på ekspression og funktion af postsynaptisk D2-receptor i selve hjernen. Spændende er det blevet vist, at pertussistoksin kan binde til et regulerende protein af D2-receptoren.27 selvom pertussis kan være en ret sjælden kilde til infektioner hos PD – patienter, indebærer denne observation, at bakterielle toksiner direkte kan påvirke hvert af de førnævnte op-eller nedstrøms trin i dopamin-signalvejen.

Sammenfattende er der mange forskellige trin i dopaminmetabolismen, som potentielt kan målrettes af inflammatoriske cytokiner under systemiske infektioner.

forbedret neurodegeneration ved perifer inflammation

der er stor mængde beviser, hovedsageligt fra dyreforsøg, at dopaminerg degeneration og inflammatoriske processer er tæt forbundet (gennemgået i undersøgelsen af Ferrari et al.28). Grundlæggende kan perifere infektioner forbedre neurodegeneration enten gennem direkte toksicitet og ikke-inflammatoriske virkninger af cirkulerende bakterielle toksiner eller gennem cirkulerende cytokiner, der er produceret på stedet for betændelsen. Det har vist sig, at bakterielle toksiner er i stand til selektivt at beskadige dopaminerge neuroner gennem hæmning af det allestedsnærværende proteasomsystem, mitokondriel dysfunktion og øget oksidativ stress, og at dopaminerg degeneration endda blev øget, hvis mutationer i Gen PD–gener såsom alfa-synuclein eller LRRK2 var til stede.29,30 i dyremodeller er perifer inflammation også forbundet med en øget sårbarhed over for lipopolysaccharidinduceret degeneration inden for substantia nigra.31 cirkulerende cytokiner, der produceres i periferien under inflammatoriske processer (f.eks. i urinvejsinfektioner), kan transporteres gennem BBB enten via en øget BBB-permeabilitet, som det ses i systemiske inflammatoriske reaktioner, eller via øget aktiv transport.21 i hjernen fører tilstedeværelsen af proinflammatoriske cytokiner til aktivering af hvilende mikroglia.28 proinflammatoriske cytokiner kan også rekruttere monocytter, en cellepopulation tæt beslægtet med mikroglia, fra blodet og få dem til at invadere hjernen.32 i tråd med dette har post mortem-analyse af hjernevæv fra PD-patienter afsløret tilstedeværelsen af aktiverede mikroglia og proinflammatoriske cytokiner i substantia nigra.33 aktiveret mikroglia præsenterer celleoverfladereceptorer, såsom klasse II-hovedhistokompatibilitetskomplekset, og frigiver proinflammatoriske cytokiner og frie radikaler. Disse mekanismer anses igen for at være tæt forbundet med neurodegeneration i PD.28 spændende har PD-patienter med en kendt mutation i mitokondrielle gener en meget højere risiko for at udvikle en akinetisk krise.34 dette kan afspejle en højere modtagelighed for iltningsstress og ændret energitilstand under infektioner, i det mindste i en bestemt underpopulation af PD-patienter. PD har derfor nogle træk til fælles med mitokondrie sygdomme (f.eks. cytokrom-C oksidasemangel), som under disse forhold er en forringelse og udsving i symptomer på grund af sammenfaldende infektioner og stress også velkendt.35 i betragtning af disse fund fra mennesker og dyr kan en yderligere hypotese være, at inflammatoriske processer placeret uden for hjernen kan øge igangværende allerede eksisterende neuroinflammatoriske processer i PD, hvilket fører til en klinisk forringelse med ufuldstændig bedring. Begrebet forbedret neurodegeneration kan godt forklare observationen om, at PD-patienter efter at have lidt af en infektion ikke vender tilbage til deres tidligere bedste.

fremtidsperspektiv

for at nærme sig de ovennævnte aspekter kræves en prospektiv kohortestudie. Kohorten skal karakteriseres godt ved studieinklusion og opfølgning over flere år, så det tidsmæssige forløb af PD-progression fanges, og enhver accelereret progressionshastighed specifikt relateret til infektioner kan skelnes fra ‘Baggrund’ progression. I betragtning af at en infektion i sig selv og enhver relateret forringelse af PD er en uforudsigelig og relativt sjælden begivenhed,2 kohorten skal være stor nok til at give tilstrækkelig statistisk styrke.

spørgsmålet om ændret medicinindtagelse kan let kontaktes ved at overvåge lægemiddelindtagelse ved dagbøger, brug af elektroniske lægemiddeldispensere eller måling af 24 timers lægemiddelplasmaniveauer under infektionen. Desuden er præcis registrering af medicin som en forvirrende faktor afgørende, da en klinisk forværring kan få praktiserende læger eller neurologer til at tilpasse PD-medicin, og det fulde omfang af PD-forringelse kan derfor maskeres. Administration af antibiotika og/eller antiinflammatoriske lægemidler bør også betragtes som confounders, da de kan påvirke det naturlige forløb af en infektion, og som en neuroprotektiv virkning af ikke-steroide antirheumatiske lægemidler er blevet foreslået.36 ændringer i dopaminmetabolisme og signalering kan kontaktes ved billeddannelsesundersøgelser, især ved mærkning af dopaminreceptorer og transportører med radioaktive sporstoffer til PET-eller SPECT-undersøgelser (dvs. (123i) – ioflupan, (18F) – DOPA).37 biotilgængeligheden af dopaminerge lægemidler i hjernen kan vurderes ved at måle CSF-niveauer af lægemidlerne eller deres metabolitter eller ved at sammenligne CSF-og plasmamedicinniveauer. For at kvantificere omfanget af neurodegeneration forbundet med perifer infektion kræves en pålidelig biomarkør for sygdomsprogression. Dette, imidlertid, bringer os til en af de største udfordringer inden for PD-forskning, da søgningen efter den bedste biomarkør, der opfylder kriterier som god specificitet og følsomhed, omkostningseffektivitet, og standardisering er stadig i gang.37 CSF alpha-synuclein,tau og amyloid-beta er for nylig blevet foreslået at korrelere med motorisk progression, 38 Men om de kan fange kortvarig forringelse af PD er stadig uvist. Magnetisk resonansbilleddannelsesteknikker med fokus på den strukturelle integritet af grå og hvidt stof eller radiotracer-teknikker til at mærke nigrostriatale fremskrivninger kan også være en gennemførlig tilgang til at kvantificere sygdomsprogression.37 Plasma-og CSF-niveauer af proinflammatoriske cytokiner kan tjene som markører for intensiteten af den inflammatoriske reaktion. Desuden kan CSF-markører, såsom opløselig CD14 og specielle PET-sporstoffer, såsom (11c)-(R) – PK11195 eller (11c)vinpocetin, desuden tillade sporing af mikroglial aktivering.39-41 en nyere udviklet PET-sporstof (11c) – DED, der indikerer astrocytproliferation, kan også være et lovende værktøj.42 en analyse af den metaboliske profil i væv med en høj energiomsætning (f.eks. ved anvendelse af immunhistokemi i muskelbiopsier) kan være nyttig til at afsløre ændringer i mitokondriemetabolismen og øgede niveauer af iltningsspænding. Desuden kan genetiske tests muliggøre identifikation af risikogener, der er forbundet med en infektionsrelateret klinisk forringelse af PD.

for at afsløre, hvilke fund der er forbundet med langvarig eller mere alvorlig klinisk forringelse, er det nødvendigt med en opfølgning ved at gentage disse tests. Desuden kan en karakterisering af infektionen, herunder placering og type infektiøst middel, afsløre, om nogle infektionsundertyper er mere tilbøjelige til at resultere i PD-forværring. En yderligere udfordring kan være at afklare forholdet mellem motorisk forringelse og delirium inden for rammerne af infektioner. Selvom lignende patofysiologiske mekanismer også er blevet foreslået til delirium, 43 spørgsmålet opstår, om de er forskellige præsentationer af de samme processer, eller deres underliggende patofysiologi er forskellig. Under hensyntagen til kohortestørrelsen, studievarigheden og de foreslåede tests vil ledningen af en så sofistikeret undersøgelse på dette område kræve enorme personlige, økonomiske og instrumentelle bestræbelser.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.