proč dochází k motorickému zhoršení Parkinsonovy choroby během systémových infekcí-hypotetický pohled

nejlepší pohled na patofyziologii motorického zhoršení během infekcí může pocházet z akinetické krize, i když to může být vyvoláno nejen infekcemi, ale také dalšími faktory, jako je náhlé vysazení léku. V retrospektivní analýze 675 pacientů Onofrj a Thomas se u 4 26 pacientů vyvinula akutní akineze. U 17 z nich byly infekce identifikovány jako srážecí faktor. Charakteristickým znakem všech případů byla jejich dlouhodobá nereagování na antiparkinsonika. Je zajímavé, že sérové hladiny l-DOPA byly normální ve všech případech, včetně těch s předchozími infekcemi. Tento pojem vylučuje malabsorpci jako vysvětlení a upřednostňuje další poruchy metabolismu dopaminu nebo dráhy jako základní příčiny.

jedním z vysvětlení motorického zhoršení během systémových infekcí může být změněný transport dopaminergních léků hematoencefalickou bariérou (BBB). Propustnost BBB je vysoce selektivní a transport metabolitů do mozku je regulován aktivními přílivovými a efluxními transportéry. Podobně L-DOPA a další dopaminergní léky vstupují do mozku prostřednictvím selektivních transportérů, 15, 16, ale mohou být také čerpány z mozku.17 funkce transportéru je částečně závislá na gradientech elektrolytů napříč buněčnou membránou.17 je třeba poznamenat, že narušená homeostáza elektrolytu může paralelní systémové infekce a je současně srážecím faktorem akinetické krize.Je také známo, že zánětlivé cytokiny, jako je TNF-α uvolňované do oběhu během periferních infekcí, mění aktivitu a expresi endotelových transportérů na BBB.18 Je zajímavé, že cytokiny mohou upregulovat expresi efluxních transportérů, což vede k aktivnímu zpětnému transportu léčiv na BBB.19

jiným vysvětlením by mohlo být změněné presynaptické (re)vychytávání l-DOPA a dopaminu a zhoršené balení neurotransmiterů do vezikul. Bylo prokázáno, že cytokiny snižují expresi vezikulárních monoaminových transportérů typu 2, které se podílejí na přenosu cytosolického dopaminu do vezikul.20 zpětné vychytávání uvolněného dopaminu je zase zprostředkováno transportéry dopaminu (DAT). Existují určité důkazy ze studií in vitro, že exprese DAT je regulována cytokiny.21 u lidí vede podávání IFN-α, imunoregulačního cytokinu, ke zvýšenému vychytávání a sníženému obratu 18F-DOPA ve striatu, a tedy pravděpodobně ke sníženému uvolňování dopaminu na nervovém terminálu.22 snížený počet dopaminergních neuronů v PD by naznačoval, že tento mechanismus může být méně relevantní. Astrocyty, které představují téměř 50% všech mozkových buněk, však také exprimují DAT a mohly by potenciálně působit jako relevantní oddíl pro l-DOPA, který by se během infekcí mohl stát nepřístupným.23

dalším vysvětlením by mohlo být, že systémové infekce vedou k downregulaci dopaminergních receptorů na neuronech, což je činí nereagujícími na dopaminergní léky, přestože zjevně dodávají dostatečně vysoké dávky. U primátů jiných než lidí bylo prokázáno, že chronická expozice IFN-α snižuje presynaptickou expresi D2 ve striatu.24 mimo mozek prozánětlivé cytokiny, jako jsou TNF-α a IL-6, snižují expresi a zhoršují funkci receptorů D1 na renálních buňkách.25 podobně je exprese neuronálního glutaminergního AMPA receptoru také downregulována v reakci na TNF-α.26 o vlivu cytokinů na expresi a funkci postsynaptického D2 receptoru v samotném mozku je však známo jen málo. Zajímavé je, že se ukázalo, že toxin černého kašle se může vázat na regulační protein receptoru D2.27 ačkoli pertussis může být poměrně vzácným zdrojem infekcí u pacientů s PD, toto pozorování naznačuje, že bakteriální toxiny mohou přímo ovlivnit každý z výše uvedených kroků nahoru nebo dolů v dopaminové signální dráze.

Stručně řečeno, existuje mnoho různých kroků v metabolismu dopaminu, které mohou být potenciálně zaměřeny zánětlivými cytokiny během systémových infekcí.

zvýšená neurodegenerace periferním zánětem

existuje velké množství důkazů, zejména ze studií na zvířatech, že dopaminergní degenerace a zánětlivé procesy jsou úzce spojeny (přezkoumáno ve studii Ferrari et al .28). Periferní infekce mohou v zásadě zvýšit neurodegeneraci buď přímou toxicitou a nezánětlivými účinky cirkulujících bakteriálních toxinů nebo cirkulujícími cytokiny, které byly produkovány v místě zánětu. Bylo prokázáno, že bakteriální toxiny jsou schopny selektivně poškodit dopaminergní neurony inhibicí ubikvitin-proteazomového systému, mitochondriální dysfunkcí a zvýšeným oxidačním stresem a že dopaminergní degenerace byla dokonce zvýšena, pokud byly přítomny mutace v genových genech PD, jako je alfa-synuklein nebo LRRK2.29,30 u zvířecích modelů je periferní zánět také spojen se zvýšenou zranitelností vůči degeneraci vyvolané lipopolysacharidy v substantia nigra.31 cirkulující cytokiny, které jsou produkovány na periferii během zánětlivých procesů (např. u infekcí močových cest), mohou být transportovány přes BBB buď zvýšenou permeabilitou BBB, jak je vidět u systémových zánětlivých odpovědí, nebo zvýšeným aktivním transportem.21 v mozku vede přítomnost prozánětlivých cytokinů k aktivaci klidové mikroglie.28 prozánětlivé cytokiny mohou také rekrutovat monocyty, buněčnou populaci úzce související s mikroglií, z krve a přimět je, aby napadli mozek.32 v souladu s tím postmortální analýza mozkových tkání od pacientů s PD odhalila přítomnost aktivovaných mikroglií a prozánětlivých cytokinů v substantia nigra.33 aktivované mikroglie představují buněčné povrchové receptory, jako je hlavní histokompatibilní komplex třídy II, a uvolňují prozánětlivé cytokiny a volné radikály. Tyto mechanismy jsou zase považovány za úzce související s neurodegenerací v PD.28 zajímavé je, že pacienti s PD se známou mutací v mitochondriálních genech mají mnohem vyšší riziko vzniku akinetické krize.34 To může odrážet vyšší náchylnost k oxidačnímu stresu a změněnému energetickému stavu během infekcí, alespoň u určité subpopulace pacientů s PD. Deficit cytochrom-C oxidázy), protože v těchto podmínkách je také dobře rozpoznáno zhoršení a fluktuace symptomů způsobených interkurentními infekcemi a stresem.35 vzhledem k těmto zjištěním od lidí a zvířat by další hypotézou mohlo být, že zánětlivé procesy umístěné mimo mozek mohou podpořit probíhající již existující neuroinflamační procesy v PD, což vede ke klinickému zhoršení s neúplným zotavením. Koncept zvýšené neurodegenerace může dobře vysvětlit pozorování, že pacienti s PD po infekci se nevracejí ke svému předchozímu nejlepšímu.

budoucí perspektiva

pro přístup k výše uvedeným aspektům by byla vyžadována prospektivní kohortová studie. Kohorta musí být dobře charakterizována při zařazení do studie a sledována po dobu několika let, aby byl zachycen časový průběh progrese PD a jakákoli zrychlená míra progrese specificky související s infekcemi může být odlišena od progrese “pozadí”. Vzhledem k tomu, že samotná infekce a jakékoli související zhoršení PD je nepředvídatelná a relativně vzácná událost,2 kohorta musí být dostatečně velká, aby poskytla dostatečnou statistickou sílu.

k otázce pozměněného příjmu léků lze snadno přistupovat sledováním příjmu léků deníky, použitím elektronických dávkovačů léků nebo měřením plazmatických hladin léku 24 h během infekce. Kromě toho je nezbytné přesné zaznamenávání léků jako matoucího faktoru, protože klinické zhoršení může přimět lékaře nebo neurology k přizpůsobení léků PD a plný rozsah zhoršení PD může být proto maskován. Podávání antibiotik a / nebo protizánětlivých léků by mělo být také považováno za matoucí, protože mohou ovlivnit přirozený průběh infekce a jako neuroprotektivní účinek nesteroidních antirevmatik byl navržen.36 změny v metabolismu dopaminu a signalizaci lze dosáhnout zobrazovacími studiemi, zejména označením dopaminových receptorů a transportérů radioaktivními stopovacími látkami pro studie PET nebo SPECT (tj. (123I) – Ioflupan, (18F) – DOPA).37 biologická dostupnost dopaminergních léků v mozku může být hodnocena měřením hladin CSF léčiv nebo jejich metabolitů nebo porovnáním hladin CSF a plazmatických léčiv. Pro kvantifikaci rozsahu neurodegenerace spojené s periferní infekcí je nutný spolehlivý biomarker pro progresi onemocnění. To nás však přivádí k jedné z hlavních výzev ve výzkumu PD, protože hledání nejlepších biomarkerů splňujících kritéria, jako je dobrá specificita a citlivost, efektivita nákladů a standardizace, stále probíhá.37 CSF alfa-synuklein, tau a amyloid-beta byly nedávno navrženy tak, aby korelovaly s motorickou progresí, 38 ale zda mohou zachytit krátkodobé zhoršení PD, je třeba vidět. Magnetická rezonance zobrazovací techniky se zaměřením na strukturální integritu šedé a bílé hmoty nebo radiotracerové techniky k označení nigrostriatálních projekcí mohou být také proveditelným přístupem ke kvantifikaci progrese onemocnění.37 plazmatické a CSF hladiny prozánětlivých cytokinů mohou sloužit jako markery intenzity zánětlivé reakce. Kromě toho mohou markery CSF, jako je rozpustný CD14 a speciální pet stopovací látky, jako je (11C)-(R) – PK11195 nebo (11C) Vinpocetin, navíc umožnit sledování aktivace mikrogliů.39-41 nově vyvinutý pet tracer (11C)-DED indikující proliferaci astrocytů může být také slibným nástrojem.42 analýza metabolického profilu v tkáních s vysokým energetickým obratem (např. pomocí imunohistochemie ve svalových biopsiích) může být užitečná k odhalení změn v mitochondriálním metabolismu a zvýšených hladin oxidačního stresu. Genetické testy mohou dále umožnit identifikaci rizikových genů, které jsou spojeny s klinickým zhoršením PD souvisejícím s infekcí.

aby bylo možné zjistit, které nálezy jsou spojeny s prodlouženým nebo závažnějším klinickým zhoršením, je nutné tyto testy opakovat. Dále, charakterizace infekce, včetně umístění a typu infekčního agens, může odhalit, zda některé podtypy infekce pravděpodobně povedou ke zhoršení PD. Dalším úkolem může být objasnění vztahu mezi zhoršením motoru a deliriem v rámci infekcí. Ačkoli podobné patofyziologické mechanismy byly také navrženy pro delirium, 43 vyvstává otázka, zda se jedná o různé prezentace stejných procesů nebo jejich základní patofyziologie je odlišná. Vzhledem k velikosti kohorty, délce studia a navrhovaným testům bude vedení takové sofistikované studie v této oblasti vyžadovat obrovské osobní, finanční a instrumentální úsilí.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.